[发明专利]用于癌症靶向治疗的包含基于重组血红蛋白蛋白质或亚基的治疗剂的药物组合物

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相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年7月2日提交的美国临时专利申请序列号62/019,925和于2015年6月28日提交的美国非临时专利申请序列号14/752,999的优先权，其公开内容均通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明提供了具有载氧能力以替代天然血红蛋白的重组血红蛋白蛋白质、重组血红蛋白四聚体、二聚体和亚基，包括α、β、γ1、γ2单体(具有或不具有血红素分子)。本发明还提供了使用重组血红蛋白蛋白质、重组血红蛋白四聚体、二聚体或亚基来用于体内或离体组织的氧合的方法。本发明还提供了基于重组血红蛋白蛋白质、重组血红蛋白四聚体、二聚体或亚基的治疗剂，至少一个血红蛋白亚基已进行化学修饰以产生能够靶向和/或杀死癌细胞的物质。本发明另外提供了用于构建和表达不同重组血红蛋白亚基(包括α、β、γ1、γ2单体(具有或不具有血红素分子))及其二聚体和四聚体以及用于它们的化学修饰或工程化的方法。本发明还描述了用于产生基于重组血红蛋白蛋白质或者重组血红蛋白四聚体、二聚体或亚基的治疗剂的化学工程化设计。本发明还涉及包含基于重组血红蛋白蛋白质或者重组血红蛋白四聚体、二聚体或亚基的治疗剂的药物组合物，其用于人及其他动物中的癌症靶向治疗，特别是用于肝癌、乳腺癌、胰腺癌和由相应祖细胞诱发或与相应祖细胞相关的肿瘤。

背景技术

血红蛋白基氧载体(HBOC)最初开发作为血液替代品。人胎盘血红蛋白是一种特别有前景的HBOC。人胎盘血红蛋白由于与人红细胞相比其氧亲和力更高、粘度更低并且平均直径更小而允许将更多的氧输送至缺氧组织。然而，由大规模使用胎盘血红蛋白所构成的主要问题是由从胎盘提取胎盘血红蛋白并纯化的条件引起。将胎盘保持冷冻储存，并且为了提取血红蛋白，必须在解冻之前将其粉碎。然后，通过过滤除去组织和纤维蛋白原，并对所得滤液进行色谱、沉淀和渗滤的几个步骤。而且，人胚胎血红蛋白和人血液的来源是有限的。因此，构建和表达重组血红蛋白蛋白质或者重组血红蛋白四聚体或二聚体或亚基对解决这一问题具有重要意义。

缺氧在癌症中是常见的。缺氧和贫血(其有助于肿瘤缺氧)可通过使肿瘤细胞缺乏对这些药剂的细胞毒活性所必需的氧而导致电离辐射和化学治疗抗性。缺氧还可通过一种或多种间接机理(包括蛋白质组和基因组变化)而降低对放射治疗和化学治疗的肿瘤敏感性。因此，需要改进的癌症治疗组合物，特别是有利于靶向癌细胞并增强细胞毒剂的效力的改进的癌症治疗组合物。

发明简述