[发明专利]局部用双氯芬酸钠组合物

说明书

本发明涉及包含大量双氯芬酸钠的有益的局部用药物组合物及其使用方法。所述组合物表现为具有独特性质诸如高皮肤渗透性、无刺激性、高稳定性、活性剂完全溶解和有效疼痛缓解的乳液凝胶以及凝胶。本发明还提供了在需要的哺乳动物对象中治疗疼痛或炎症包括急性和慢性疼痛或炎症的方法，及用于其的试剂盒。

发明背景

包含双氯芬酸（乙酸类的非甾体抗炎药（NSAID））或其药学上可接受的盐的局部用透皮产品目前可用于美国和其他国家的患者和消费者，并且因其镇痛和抗炎性质，并且具有降低的口服NSAID制剂可以经历的全身性不良作用的风险，而被广泛使用。

酸性双氯芬酸具有非常低的水溶性，因为唯一的亲水性官能团，即羧基，参与二聚体的形成，并因此不容易得到以与溶剂相互作用 (Fini 等人, “Diclofenac Salts,VIII. Effect of the Counterions on the Permeation through Porcine Membranefrom Aqueous Saturated Solutions,” Pharmaceutics 2012, 4, 413-429)。在商业局部用制剂中通常优选盐形式，以解决用酸的溶解度问题，然而双氯芬酸钠盐的溶解度仍然相当低，对于无水形式，其动力学溶解度报道为40±5μg/ mL (Llinas 等人, “DiclofenacSolubility: Independent Determination of the Intrinsic Solubility of ThreeCrystal Forms,” J Med Chem. 2007 Mar 8; 50(5):979-83)。

食品和药品管理局（FDA）在2007年批准了配制为乳液凝胶（“乳胶剂（emulgel）”）的低（即1％）浓度的双氯芬酸钠局部用透皮产品，当以每日四次的方案局部施用至下肢和/或上肢时，其对于缓解适于局部治疗的关节诸如膝盖和手的关节的骨关节炎疼痛是安全和有效的，并且在美国作为Voltaren^®凝胶上市（双氯芬酸钠乳胶剂，1％；本文中称为“DSG1％”，除非另有说明）。研究表明，推荐使用DSG 1％（每天4×4g施用于1个膝盖）的全身暴露比用3×50mg/天给药的口服治疗平均低17倍；并且平均峰值血浆浓度比用口服治疗低158倍。

此外，1985年在欧洲首次批准了1.16％的双氯芬酸二乙基铵（DEA）（相当于1％的钠）局部用乳胶剂，作为Vo1taren^®（或Voltarol^®）1.16％的乳胶剂^®，目前在超过115个国家销售；也参见GB 2,128,087。DEA制剂已经被批准用于例如肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤后炎症（例如由于扭伤，劳损或瘀伤），局部形式的软组织风湿病（例如，腱炎、上髁炎、肩手综合征和关节周围疾病）以及退行性关节病症（例如，外周关节和脊柱的骨关节炎）的局部治疗（local management）中的疼痛、炎症和肿胀的缓解。还以名称Voltaren^® (Voltarol^®)（并且以下称为“VEG 2％”）推出了包含油醇作为渗透增强剂的2.32％浓度的双氯芬酸DEA（相当于2％钠）乳胶剂，为美国以外的患者和消费者提供每日两次（b.i.d.）给药方案的便利；参见WO 2009/056522。然而，双氯芬酸的DEA盐形式在美国不是批准的盐形式。

其他局部用透皮双氯芬酸钠产品包括Solaraze^®（依赖于透明质酸钠作为渗透增强剂的用于治疗光化性角化病的3％凝胶），以及包含二甲基亚砜（DMSO）作为渗透增强剂的Pennsaid^®的1.5％和2％的溶液。

本发明人的一个关键目的是向美国和其他市场的患者和消费者提供更高浓度，即高达约5％的双氯芬酸钠局部用透皮产品，其可以较不频繁地应用，但具有类似的或甚至优于DSG 1％的有效性。减少的给药方案将在促进正确使用产品中的患者依从性方面提供重要的益处。