[发明专利]眼用混悬液制剂

说明书

一种眼用混悬液制剂，其包含(R)‑(‑)‑2‑(4‑溴‑2‑氟苄基)‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑螺‑3'‑吡咯烷‑1,2',3,5'‑四酮，所述混悬液制剂能够避免由全身暴露引起的副作用，有效针对后眼疾病等，并且具有优异的稳定性。

技术领域

本发明主要涉及包含(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮的眼用混悬液制剂，特别是其可用于后眼段的疾病。

背景技术

后眼段组织如玻璃体、视网膜、脉络膜和巩膜是视觉表现的重要区域。如果该区域被损坏，它可能常常导致严重降低的视敏度或视力丧失。后眼段的典型疾病包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、黄斑水肿、近视性脉络膜新生血管形成、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管形成、葡萄膜炎、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。特别地，年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病变是在诸如欧洲、美国和日本等发达国家中引起晚-中年至老年人视力丧失的主要疾病，这在眼科临床以及全社会中是非常有问题的疾病（专利文献1）。

一般来说，通过血液向后眼段（例如视网膜）的药物递送受到后眼段中的血液-视网膜屏障（BRB）的严重限制。当在滴眼液中给药时，大部分药物可以通过泪液翻转从眼表快速排出，然后通过鼻泪管转移到全身循环的血液中（非专利文献1）。因此，如果眼用制剂中的药物的量为100，则在滴眼液中给予的递送药物的量在药物转移最多的角膜中为0.1-0.5；在前房水/虹膜和睫状体中为0.01 - 0.1；在晶状体和玻璃体中为约0.0001，即，已知递送量太低（非专利文献2）。此外，通常认为药物通过滴眼液中的给药几乎不能递送到后眼段，因为后眼段位于晶状体或玻璃体的更后面。并且，通常认为在低水溶性药物的情况下使用的眼用混悬液比通常的眼用溶液更难以通过滴眼液给药递送到眼后段，因为这种药物不是溶解于水中，因此其通常几乎不被眼内部位吸收（非专利文献3）。在临床实践中存在一些眼用混悬液，但是使用限于在前眼段中的疾病例如结膜炎。认为将药物递送到后眼段的手段只有向玻璃体的注入或手术，或者通过全身循环血液的全身给药，即其他手段是非常困难的（专利文献4，非-专利文献4）。

后眼段的疾病是引起严重症状的眼疾病，但是对其有用的药物很少，此外，由于靶向部位是药物难以递送的后眼段，因此给药受限。因此，现在通过将抗血管内皮生长因子（抗-VEGF）注射入玻璃体、将类固醇注射入玻璃体或眼球囊、光动力疗法（PDT）、玻璃体的手术等进行疾病的治疗。然而，所有这些当前的治疗，即注射到眼睛等，对于患者是非常侵入性的，并且对患者造成疼痛，因此期望开发新的给药，例如滴眼液。

(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮(雷尼司他) (下文中称为化合物A)具有抑制醛糖还原酶的强效作用，并且该化合物也是一种低毒性化合物，因此该化合物可用作用于治疗糖尿病并发症的药物(专利文献2，专利文献3)。

现有技术

[专利参考文献]

[专利文献1] JP 2009-196973 A

[专利文献2]JP 2516147 B

[专利文献3] WO 1999/020276

[专利文献4] JP 2005-097275 A

[非专利参考文献]

[非专利文献1] Drug Delivery to the Posterior Eye Segment YuukiTAKASHIMA, The archives of practical pharmacy, 72(2), 117-121 (2012)