[发明专利]微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法

权利要求书

1.一种制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素的方法，该方法包括：

在酸性溶液中溶解胰岛素原材料以形成溶解的胰岛素溶液，其中所述酸性溶液包含选自水、醇及其混合物中的一种并且具有1.0至3.0的pH，并且其中所述胰岛素原材料是结晶胰岛素；

使用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及

在滴定所述溶解的胰岛素溶液后通过向所述悬浮液添加稳定制剂稳定所述微粒化胰岛素颗粒，

其中所述稳定制剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物，并且

其中所述方法在不向所述酸性溶液、所述胰岛素溶液或所述悬浮液添加辅料聚合物的情况下进行。

2.权利要求1的方法，其中基于所述酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液包含含量为10体积％至90体积％的所述醇。

3.权利要求1的方法，其中基于所述酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液包含含量大于0体积％至90体积％的所述醇。

4.权利要求1的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇及其混合物。

5.权利要求1的方法，其中所述缓冲溶液具有3至10的pH。

6.权利要求1的方法，其中所述稳定制剂具有中性pH，且与水是可混溶的。

7.权利要求1的方法，其中所述稳定增加所述微粒化胰岛素颗粒的产量。

8.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒在pH 3至9下微粒化。

9.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒在pH 4.5至7.5下微粒化。

10.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒包含具有约1.2μm至2μm的体积平均直径的大致上球形的颗粒。

11.权利要求1的方法，其中基于所述微粒化胰岛素颗粒的总体积计，所述微粒化胰岛素颗粒包含高达99体积％的具有小于5μm的粒径的颗粒。

12.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液具有1.8至2.2的pH。

13.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液具有约2的pH，且包含水和基于所述酸性溶液的总体积计10体积％至90体积％的选自甲醇、乙醇及其混合物的有机溶剂。

14.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒为大致上球形的形状且具有小于5μm的粒径。

15.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒包含选自人胰岛素、动物胰岛素、胰岛素类似物及其混合物的胰岛素，并且其中所述胰岛素类似物选自门冬胰岛素、甘精胰岛素及其混合物。

16.权利要求1的方法，其中选自所述溶解、所述滴定、所述稳定及其组合中的一种在室温下进行。

17.权利要求1的方法，其中所述结晶胰岛素选自结晶人胰岛素、结晶动物胰岛素、结晶胰岛素类似物及其混合物，并且其中所述结晶胰岛素类似物选自结晶门冬胰岛素、结晶甘精胰岛素及其混合物。