[发明专利]微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法

说明书

一种制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素的方法，该方法包括：在酸性溶液中溶解胰岛素原材料以形成溶解的胰岛素溶液；使用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。

相关申请的交叉引用：

本申请要求于2014年7月8日在美国专利和商标局提交的美国临时申请号为62/022,026的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。

领域

本发明的实施方案一般涉及人胰岛素和/或人胰岛素类似物的肺部递送，以及用于微粒化供肺部递送的人胰岛素和/或人胰岛素类似物的工艺。本公开文本的实施方案方面一般还涉及包含具有改进的颗粒特性的微粒化人胰岛素和/或微粒化人胰岛素类似物的组合物。

背景

已经越来越注意到用于非侵入性给药和全身施用治疗制剂(主要是肽和蛋白质)的肺吸收途径的潜力，因为肺能够提供大的吸收表面积(高达100m²)以及具有非常或极其薄的吸收性粘膜(例如，具有约0.1μm-0.2μm的厚度)，并且具有良好的血液供给。肺表面上的非常薄的肺泡毛细管和支气管毛细血管屏障允许人胰岛素颗粒被快速吸收到受试者的血流中，速度类似于用速效人胰岛素类似物实现的速度，速效人胰岛素类似物是人胰岛素的改变形式，不同于自然发生的人胰岛素，但仍以类似于人胰岛素的方式在人体中起作用，但在血糖控制方面具有更好的性能。

胰岛素制剂可以通过皮下或静脉内注射施用。吸入型胰岛素似乎与注射短效胰岛素一样有效。发展了肺部递送技术以便吸入型胰岛素可有效地到达其被吸收的位置是肺毛细血管。

人肺气道含有支气管，其对胰岛素以及肺泡是不可渗透的。吸入型胰岛素可通过肺泡吸收并进入循环系统。吸入型哮喘药物在到达肺泡之前沉积。装置可以通过缓慢均匀地呼吸将人胰岛素颗粒递送到肺泡中，以及人胰岛素可被释放到循环系统中。

吸入型人胰岛素可以用于I型和/或II型糖尿病患者的餐前胰岛素递送。它的使用还可以促进对由于反应(例如炎症、瘀伤、焦虑等)而厌恶胰岛素注射的人的胰岛素治疗的早期引入。

简述

根据本发明公开的一个实施方案，制备适合于肺部递送的可吸入人胰岛素的方法包括：将胰岛素原材料溶解在酸性溶液中以形成溶解的人胰岛素溶液；用缓冲溶液滴定溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。

所述酸性溶液可以包括水、有机溶剂或其混合物。

基于酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液可以包括含量为10体积％至90体积％的所述有机溶剂。

所述酸性溶液可以包括含量大于酸性溶液总体积的0体积％至90体积％的所述有机溶剂。

所述有机溶剂可以包括醇。

所述醇可以包括甲醇、乙醇或其混合物。

所述缓冲溶液可以具有3至10的pH。

所述稳定微粒化胰岛素颗粒可以包括向悬浮液中添加稳定制剂。

所述稳定制剂可以具有中性pH，且可以与水是混溶的。

所述稳定制剂可以包括醇、酮或其混合物。

所述稳定可以增加微粒化胰岛素颗粒的产量。

所述微粒化胰岛素颗粒可以在3至9的pH下制备。

所述微粒化胰岛素颗粒可以在4.5至7.5的pH下制备。

所述微粒化胰岛素颗粒可以包括体积平均直径为约1.2至2μm的大致上球形的颗粒。