[发明专利]溶瘤病毒和免疫检查点调节因子组合

说明书

本发明提供一种包含至少溶瘤病毒和一或多种免疫检查点调节因子的组合，其用于治疗增生性疾病例如癌症。还涉及试剂盒，包含放置于分开容器的所述溶瘤病毒和所述一或多种免疫检查点调节因子。还涉及药物组合物，其包含有效量的所述溶瘤病毒和所述一或多种免疫检查点调节因子。

技术领域

本发明涉及溶瘤病毒疗法，更具体地涉及治疗、预防或抑制增生类疾病特别是癌症的组合物和方法。实施方案包含溶瘤病毒，其用于组合一或多种免疫检查点调节因子用于治疗癌症。实施方案还包含一种试剂盒，该试剂盒包含这样的组分以及利用所述溶瘤病毒和所述一或多种免疫检查点调节因子进行治疗的方法。

背景技术

每年全球有1200百万的受试者被诊断患有癌症。在工业化的国家，大约五个人中有一个死于癌症。虽然存在大量的化学疗法，但通它们常并不有效，特别是针对疾病非常初期建立的恶性和转移性的肿瘤。此外，由于肿瘤细胞进化出逃避宿主防御的机制，抗肿瘤免疫通常没有效果。免疫抑制的主要机制中的一种是被称为“T细胞耗竭”的过程，其由抗原持续暴露造成并且以抑制性受体上调为特点。这些抑制性受体充当免疫检查点以防止不受控制的免疫反应。文献中已经描述各种免疫检查点在T细胞免疫的不同层面上起作用，包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1和PD-L2、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)、B和T淋巴细胞弱化因子、T细胞免疫球蛋白、粘蛋白3(TIM-3)和T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域。

无论作用机理是什么，这些免疫检查点能够抑制有效抗肿瘤免疫反应的发展。对于阻断此类免疫检查点作为抑制免疫系统对肿瘤的耐受并因此挽救耗竭的抗肿瘤T细胞的手段所带来的可能的治疗益处越来越感兴趣(Leach et al.,1996,Science 271:1734-6)。在过去的十年间，已经开发了大量的拮抗抗体(例如抗Tim3、抗-PD-L1、抗-CTLA-4、抗-PD1等等)，而更重要的是，其中的一些已经与在癌症患者中的客观临床反应关联。针对CTLA-4的抗体已经投放市场(例如：易普利姆玛，Yervoy，百时美施贵宝，BMS)用于转移性黑色素瘤。BMS的报告显示在1800个使用易普利姆玛治疗的黑色素瘤患者中，22％在三年后还活着。抗PD-L1(例如：MPDL3280A，Roche)和抗PD-1(例如Nivolumab，BMS)的抗体疗法还在进行中。

另一种在癌症领域兴起的治疗方式为溶瘤病毒(Hermiston,2006,Curr.Opin.Mol.Ther.8:322-30)。溶瘤病毒能够选择性地在分裂中的细胞(例如癌症细胞)中复制而不伤害非分裂中的细胞(例如正常细胞)。当受感染的分裂中的细胞被溶解破坏，它们会释放新的感染性病毒颗粒去感染周围的分裂中的细胞。癌症细胞是很多病毒的理想宿主，因为它们的抗病毒干扰素路径被关闭或肿瘤抑制基因发生突变致使病毒复制可以不受限制的进行(Chernajovsky et al.,2006,British Med.J.332:170-2)。许多病毒包括腺病毒(adenovirus)、呼肠孤病毒(reovirus)、麻疹病毒(measles)、单纯疱疹病毒(herpessimplex)、新城疫病毒(Newcastle disease virus)以及痘苗病毒(vaccinia)已经作为溶瘤剂进行了临床试验。

一些病毒天然溶瘤(例如呼肠孤病毒和塞内加谷小核糖核苷酸病毒(Senecavalley picornavirus))，另一些通过修饰病毒基因组而针对肿瘤选择性进行改造。这种修饰包括关键病毒基因中的功能性缺失，利用肿瘤或组织特异性启动子控制病毒基因的表达以及趋向性修饰以将病毒重定向至癌细胞表面。