[发明专利]作为心力衰竭预后标志物的脑啡肽酶

说明书

本发明提供了一种用于确定患有心力衰竭疾病的患者的预后的体外方法，所述方法包括确定患者的测试样品中可溶性脑啡肽酶(NEP)的水平的步骤。

本发明在临床预后领域。特别是，本发明涉及在患有心力衰竭(HF)的患者中的不良事件(例如心血管死亡率(mortality))的预后。

背景技术

心力衰竭(HF)(也被称为充血性HF(CHF))是当心脏结构或功能的问题损害其提供足够的血流以满足身体需要的能力时发生的心脏状况。它可引起各种各样的症状，特别是在休息或运动和/或疲劳期间的呼吸短促(SOB)、流体滞留的体征(例如肺充血或踝肿胀)、和休息时心脏结构或功能异常的客观证据。然而，一些患者可以完全无症状，且无症状的心脏结构或功能异常被认为是有症状心力衰竭的前兆，并且与高死亡率相关。

心力衰竭是一种常见疾病：大于2％的美国人口，或近500万人受到影响，30％～40％的患者在接受诊断后1年内死于心力衰竭。

由于缺乏普遍认可的定义和在确定诊断中的挑战，特别是在早期阶段，心力衰竭经常是未被诊断出的。通过适当的治疗，可以在大多数患者中控制心力衰竭，但是它是潜在的危及生命的病症，且进行性疾病与10％的总体年死亡率相关。此外，它是大于65岁人群住院的主要原因。因此，心脏衰竭的管理耗费了欧洲国家总医疗支出的1％～2％。

慢性HF是具有通常稳定治疗的症状的发展数月和数年的长期病症。这种病症与经历适应性反应的心脏相关，然而，这种病症在长期中可以是有害的，并导致恶化的状况。急性HF(AHF)是用于描述加重的或失代偿的心力衰竭的术语，涉及其中患者可以被表征为具有导致需要紧急治疗或住院的心力衰竭体征和症状的变化的发作。AHF在数小时或数天内快速发展，并且可以立即危及生命，因为心脏没有时间进行代偿性适应。慢性HF也可能失代偿，其最常见是由并发疾病(例如肺炎)、心肌梗死、心律失常、不受控制的高血压、或患者未能维持流体限制(fluid restriction)、饮食或药物所导致。

在患者呈现时预测不良事件的可能性是重要的，因为风险的早期识别是开始有助于预防不良事件发展的措施的先决条件。在此方面，已经进行了若干尝试以找到可以提供准确的预后信息的标志物。

临床上，几种生物标志物作为HF预后的预测受到了极大的关注，其中利尿钠肽是使用最广泛的，但是诸如ST2和高灵敏度肌钙蛋白T等其他标志物也显示出有前途的结果，其作为利尿钠肽的补充方式。当测量生物标志物的水平时，临床医生了解可能削弱或破坏测试准确性的混杂因素也是非常重要的。这种情况的典型例子是身体质量指数或受损的肾功能如何影响利尿钠肽在HF中的血液浓度。

因此，尽管做出了努力，仍然需要另外的预后标志物，其可以在HF疾病的控制中提供有用的信息。

发明内容

本发明的发明人已经发现患有HF的患者的样品中的循环可溶性脑啡肽酶(以下也被称为“NEP”)的水平。特别是，已经广泛检测到慢性HF患者的血清中可溶性NEP的循环水平。此外，如下所示，已经发现NEP与心血管结果的正相关。

NEP，如下面详细解释的，是具有大的胞外催化结构域、单个跨膜区和短(27个氨基酸)胞质N末端结构域的膜结合酶。已经公开该酶在现有技术中在几种类型的癌症或肾脏疾病中作为诊断或预后标志物。

令人惊奇地是，本发明的发明人发现该酶可用作HF的预后标志物。

另一方面，一些先前的报告已经鉴定了NEP在生物流体中的存在。然而，没有循环可溶性NEP作为HF患者的病理生物学替代的证据。

因此，第一方面，本发明提供了用于确定患有心力衰竭疾病的患者的预后的体外方法，所述方法包括确定患者的测试样品中可溶性脑啡肽酶(NEP)的水平的步骤。