[发明专利]含左旋多巴、多巴胺脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂的药物组合物及其施用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月4日递交的瑞典专利申请No.1451034-1和2015年3月24日递交的瑞典专利申请No.1550344-4的优先权和权益，并且上述文件通过引用而并入本文。

背景技术

当神经元不能正常地再生或自身替换，从而不能替换受损的神经元时，导致神经退行性疾病。神经元细胞的进行性退化和/或死亡通常导致运动问题(例如，共济失调)或精神功能问题(例如，痴呆)。目前，许多神经退行性疾病被认为是不可治愈的。神经退行性疾病的实例包括帕金森病(“PD”)、阿尔茨海默病(“AD”)和亨廷顿病(“HD”)。

帕金森病的特征是多巴胺能通路的进行性退化，导致脑中神经递质多巴胺浓度的降低，这在患者中自身表现为运动缓慢(例如，运动迟缓)、僵硬、震颤和平衡不良的症状。

从生物化学角度来说，多巴胺(3,4-二羟基苯乙胺)由多巴胺前体代谢形成。例如，多巴胺由前体左旋多巴(L-多巴；L-3,4-二羟基苯丙氨酸)通过酶芳香族L-氨基酸脱羧酶(也被称为DOPA脱羧酶(DDC))经脱羧反应来在脑内以及外周循环中形成。左旋多巴进而由氨基酸L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶(TH)而产生。

多巴胺主要通过两种代谢途径代谢为高香草酸(HVA)，即，(i)通过酶，即单氨基氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)经由3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)进行代谢，以及(ii)通过酶，即儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和单氨基氧化酶(MAO)经由3-甲氧基酪胺进行代谢。

PD的最常见的治疗旨在恢复脑中的多巴胺浓度。由于多巴胺不能穿过血脑屏障，所以施用多巴胺是无效的。然而，由于前体左旋多巴能穿过血脑屏障并且在脑中转化成为多巴胺，所以长期以来左旋多巴的施用一直是，并且其仍然是用于PD治疗的首选药物。

发明内容

本发明提供了用于治疗某些多巴胺相关的疾病、障碍和病症的特定组合物和策略，和/或在这些治疗中用于对药剂进行施用的特定组合物和策略，其中，多巴胺相关的疾病、障碍和病症包括某些神经退行性障碍(例如，帕金森病“PD”)。此外，本发明涵盖对用于某些已知组合物和/或策略治疗这些疾病、障碍或病症，和/或用于相关药剂施用中的问题根源的鉴定。

在一些实施方式中，本申请文件涵盖如下观点：将药剂的组合施用至受试者，该药剂包括(i)多巴胺替代剂、(ii)多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和(iii)COMT抑制剂中的每一种；特别地，当这些药剂中的一种或多种经由药物凝胶的肠内施用来递送时，该药剂的组合施用带来了某些意料不到的优点和/或解决了与治疗神经退行性障碍(例如，PD)的现有策略相关的一个或多个问题。

在一些实施方式中，本申请文件提供了一些方法，在所述方法中，以与涉及多巴胺替代剂和/或DDI施用的疗法相结合的方式通过药物凝胶的肠内施用来施用COMT抑制剂。

在一些实施方式中，本发明涵盖如下观点：在各种情况下，可通过药物凝胶的肠内施用来递送COMT抑制剂，并且本发明提供了与此相关的具体方法和试剂。

此外，本发明涵盖对用于施用多巴胺替代剂(例如，左旋多巴)的某些已知组合物和/或策略中的问题根源的鉴定。例如，本申请文件涵盖对最小化受试者摄入代谢前体和/或暴露至代谢前体，同时保持这种摄入或暴露的疗效的治疗策略的需求的认识。本申请文件提供了这种治疗策略(例如，与相关参比策略(例如，目前接受的标准疗法)相比，实现了减少患者暴露且同时保持疗效的组合物和/或方法)。

在一些实施方式中，本申请文件涵盖了对用于肠内施用多巴胺替代剂、尤其是左旋多巴的改进的药物组合物的需求的认识。本申请文件提供了这种组合物。

在一些实施方式中，本申请文件对包括多巴胺替代剂的某些组合物，并且尤其是包括左旋多巴的组合物的储存特性(例如，长期储存的稳定性和/或在特定条件下储存)中问题根源的鉴定。此外，本申请文件涵盖了对包括多巴胺替代剂的药物组合物，并且尤其是包括左旋多巴的药物组合物的需求的认识，上述药物组合物具有特定的储存稳定特性。本申请文件提供了这种组合物。

在许多实施方式中，肠内施用通常是经由外部输入点的十二指肠施用和/或空肠施用。

在一些实施方式中，用于肠内施用的药物凝胶组合物包括：多巴胺替代剂、多巴胺脱羧酶抑制剂(DDI)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。