[发明专利]用于吸入的干粉制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请请求美国临时申请No.62/031,811(2014年7月31日提交)的优先权权益，将其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

该主题技术大体涉及肺部递送非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林或乙酰水杨酸的干粉制剂。该主题技术还大体上涉及通过吸入来递送物质(例如药物)至肺以治疗疾病的装置和方法，所述疾病如缺血性或血栓栓塞事件，包括心血管疾病。

背景技术

治疗剂的肺部递送提供优于其他递送方式的多个优点。这些优点包括快速起效、患者自我给药方便、能降低药物副作用、易于通过吸入递送、去除针等等。吸入疗法能够提供药物递送系统，其在住院或门诊环境中易于使用，导致药物作用非常快速地起效并产生最小的副作用。

干粉吸入提供递送精确和可重现剂量的药物至肺脉管系统的可能性。Telko等人Dry Powder Inhaler Formulation.Respiratory Care 50(9)：1209(2005)。干粉吸入制剂遇到的一个问题为它们历来依靠乳糖掺合以使得给药颗粒，所述颗粒小到足以被吸入但其自身不足以分散。这个过程不仅是低效的，且不适用于一些药物。一些研究小组已经通过研发干粉吸入器(DPI)制剂尝试改善这些缺陷，所述干粉吸入器(DPI)制剂是可吸入和可分散的并因此不需要乳糖掺合。用于吸入疗法的干粉制剂描述于Sutton等人的美国专利No.5,993.805；Platz等人的美国专利No.6,9216527；Robinson等人的WO 0000176；Tarara等人的WO 9916419；Bot等人的WO 0000215；Hanes等人的美国专利No.5,855,913；和Edwards等人的美国专利No.6,136,295和5,874,064。

干粉吸入递送的广泛临床应用由于以下方面而受到限制：难以产生具有适当粒度(particle size)、颗粒密度和分散性的干粉、难以将所述干粉以干燥状态储存以及难以开发方便、手持的装置，所述装置有效地将待吸入的可吸入干颗粒分散在空气中。此外，用于吸入递送的干粉的粒度被以下事实固有地限制：越小的可吸入干颗粒越难分散在空气中。尽管相比于麻烦的液体剂型和推进剂驱动的制剂，干粉制剂提供了优势，但是所述干粉制剂很容易发生聚集且流动性低，这大大降低了分散性和基于干粉的吸入疗法的效力。已知，例如，颗粒间的范德华相互作用和毛细管凝结作用有助于干颗粒的聚集。Hickey，A.等人，Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols，Pharmaceutical Technology，August，1994。

为了克服颗粒间的附着力，Batycky等人在美国专利No.7,182,961中教导了所谓“空气动力学上轻的可吸入颗粒”的生产，所述颗粒具有大于5微米(μm)的体积中值几何直径(VMGD)，其是使用激光衍射仪，例如HELOS(由Sympatec,Princeton,N.J.制成)测量的。参见Batycky等人，第7栏，第42-65行。另一种提高平均粒度小于10μm的可吸入颗粒的分散性的方法包括以总组合物的50重量％-99.9重量％的量加入水溶性多肽或加入合适的赋形剂(包括氨基酸赋形剂，例如亮氨酸)。Eljamal等人，美国专利No.6,582,729。但是，这个方法减少了可使用固定量的粉末进行递送的活性剂的量。因此，需要增加量的干粉以达到预期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁给药。此外，其他方法涉及使用装置，所述装置在给药过程中或在即将给药前施加机械力(例如来自压缩气体的压力)至所述小颗粒以破坏颗粒间的附着力。参见，例如，Lewis等人的美国专利No.7,601,336、Dickinson等人的美国专利No.6,737,044、Ashurst等人的美国专利No.6,546,928或Johnston等人的美国专利申请20090208582。