[发明专利]包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物

说明书

本发明提供了一种用于预防或治疗心血管病症的包含氯沙坦或其药学上可接受的盐、氨氯地平或其药学上可接受的盐、崩解剂和包衣剂的药物组合物。本发明的组合物，其具有崩解剂与包衣剂的最佳组合和最优比例，在各种pH值环境下显示出足够的强度和高溶解速率，因此，它可用于制备优异的固体制剂，使药物的输送效率和储存稳定性得到改善。代表附图：图1。

技术领域

本发明涉及一种包含氨氯地平和氯沙坦作为活性成分的固体药物组合物，其改善了这两种活性成分的溶解速率和储存稳定性。

背景技术

在高血压的治疗中，必须将血压保持在正常范围内，而不仅仅控制其症状，从而防止危及生命的疾病如中风、心力衰竭和冠心病(例如心肌梗死)以及心血管并发症如肾衰竭。由于需要长期服用抗高血压药物以控制血压，因此应仔细选择药物。此外，使用具有彼此不同的药理作用的两种或更多种药物的组合的高级疗法使得可以改善预防或治疗效果，同时通过降低各药物的量减少由长期给药引起的副作用。

通常使用的抗高血压药物可以基于其作用机制分为三大类，如利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂是一种广泛使用的抗高血压药物，可以基于其药理作用进一步分为几组，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和钙通道阻滞剂。

氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯的通用名称，苯磺酸氨氯地平目前以络活喜这一商品名称在市场上销售。氨氯地平阻断钙通道，用于治疗心血管病症，如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。

氯沙坦是2-丁基-4-氯基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名称，其已经在美国专利No.5,608,075、No.5,138,069和No.5,153,197等中公开。氯沙坦钾目前以科素亚这一商品名称可在市场上买到。氯沙坦阻断血管紧张素II(一种血管收缩剂)与其受体的结合。它用于治疗高血压、心力衰竭、缺血性外周循环病症、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病变和青光眼，还用于阻止心肌梗死后心力衰竭的进展。

本发明人发现，具有两种不同的药理作用机制的氨氯地平和氯沙坦的组合制剂可用于治疗高血压，并且已经对这种组合制剂进行了深入研究。然而，在制备氨氯地平和氯沙坦的组合制剂时，观察到不希望出现的氯沙坦的凝胶化。更具体地，氯沙坦易溶于纯净水或在较高pH值(例如，pH 6.8等)下显示出良好的溶解形态，但是，因为其凝胶化，其在低pH值(例如，pH 1.2或2.0)下非常缓慢地溶解。因此，在氨氯地平和氯沙坦的组合制剂中，由于氯沙坦的凝胶化，氨氯地平也可能被截留在洛沙坦凝胶中，导致溶解速率降低。

口服制剂通常在胃中崩解和溶解，其pH值低。因此，活性成分在低pH值(例如，pH 1或2)下的低溶解速率可显著地影响其生物利用度。

此外，考虑到正常成人的胃pH值在1.0至3.5的范围内广泛变化，并且食物摄取后氯沙坦的Cmax降低约10％(PDR)，尽管有胃pH值的这种变化，仍然需要研发一种能够保持相对恒定溶解速率的制剂，以通过使药物吸收最大化并使个体内或个体之间药物吸收的变化最小化来达到药物的最大效果。在本文中，在氨氯地平和氯沙坦的组合制剂的情况下，需要大量的至少一种类型的崩解剂来研发一种在胃pH值变化的正常范围内溶解速率几乎没有差异且通过防止氯沙坦在低pH值条件下的凝胶化显示出高溶解速率的制剂。然而，使用较大量的崩解剂的制剂可能由于崩解剂的吸水性而在其储存稳定性方面存在问题。更具体地，当暴露于水分时，使用大量崩解剂的药物组合物可能使其特性变化并使其功效降低。因此，需要研发一种具有改善的储存稳定性的药物组合物，以防止溶解速率的降低。