[发明专利]化合物

说明书

发明领域

本发明涉及苯并二氮杂䓬衍生物的苯磺酸(benzene sulphonic acid (besylate))盐、包含其的药物组合物及其作为用于治疗许多疾病或病况的治疗剂的用途。具体而言，本发明涉及苯磺酸盐的结晶固态形式、其制备方法及其在治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病况中的用途。

发明背景

专利申请WO2011/054553和WO2011/054845(两者均以GlaxoSmithKline LLC的名称)公开了化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺作为BET家族布罗莫结构域抑制剂，并描述了其治疗用途。该化合物的化学结构由式(I)表示：

仍然需要鉴定式(I)化合物的形式，其为其开发作为药物产品提供合适的特性。具体而言，需要提供一种或多种合适的特性诸如吸水性、稳定性、溶解性和加工性的式(I)化合物的形式。

发明概述

在本发明的第一个方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐，特别是其晶形。

在本发明的第二个方面，提供用于制备2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐、包括其晶形的方法，以及用于此类方法中的中间体。

在本发明的第三个方面，提供包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的第四个方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐，其用于疗法中，具体地用于治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病况。

在本发明的第五个方面，提供治疗有需要的主体中的适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病况的方法，其包括施用治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐。

在本发明的第六个方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐在制造用于治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病况的药物中的用途。

附图说明

图1：显示对于2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐的结晶固态形式记录的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2：显示对于2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸盐的结晶固态形式记录的¹³C固态NMR (SSNMR)谱。

发明详述