[发明专利]用于活性剂递送的两亲性嵌段共聚物

说明书

本发明提供用于药物递送的两亲性嵌段共聚物和包含所述共聚物的控释系统。所述共聚物包含至少一种亲水性嵌段和至少一种疏水性嵌段，其中所述疏水性嵌段选自下组：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基醚和它们的芳族衍生物，其中至少一种疏水性嵌段包含芳基，所述芳基用可降解的接头与疏水性嵌段结合。当在体内给药时，本发明的控释系统显示高稳定性和高药物保留，使得能够在作用部位积聚和释放药物。

本发明涉及用于包封和体内药物递送的新型聚合物。本发明的另一方面是用于包括所述聚合物的活性成分(活性剂)的控释系统。

已知两亲性聚合物在具有疏水性核的水性环境中以胶粒形式用于包封体系中，其中可捕获疏水性药物。

携带药物的胶粒的期望特征是当在例如静脉内给药后在体内给药时，负载胶粒的高稳定性和药物的良好保留(血液中的循环延长)。

在现有技术中，已经开发了用于在聚合胶粒中药物的共价包封的方法。在共价包封中，活性成分例如药物分子与聚合物链化合键合。然而，其缺点是需要进行有机合成以将药物分子偶联至高分子量聚合物链(具有随之而来的挑战)，并且需要为每种药物分子开发新的聚合物，这限制了新的聚合物平台技术的适用性。共价包封也可通过交联进行，但这可具有一些缺点。例如，药物的释放必需通过连接药物和载体的接头的降解发生，有时这难以控制从而导致在目标作用点处药物浓度不足。

即使一些系统在体外显示良好的稳定性，但其可能出现体内稳定性不足。不希望受任何理论的束缚，假设一些血清蛋白可能能够结合两亲性聚合物分子，其可以破坏胶粒和单聚体(unimers)的动态平衡。因此，难以预测特定的体系在体内测试中是否会显示足够的稳定性。

另一个重要的性质是在给药后药物在胶粒中的充分保留，这对应于包封的药物在血液中的延长的循环。许多药物通常在人体或动物体内具有短的半衰期。因此，需要多次每日注射或连续输注以具有所需的治疗效果。这就是为什么用于控制或持续释放的系统对于这种目的是非常理想的。

因此，希望提供一种适用于受控递送系统以包封特定的疏水性活性成分的聚合物，所述系统在体内具有高稳定性，并且当给药于体内时显示良好的药物保留，并且避免了药物的共价包埋的缺点。

发明内容

为了解决上述需要中的至少一些，在一个方面，本发明提供了一种嵌段共聚物，其包含至少一个亲水性嵌段和至少一个疏水性嵌段，其中所述疏水性嵌段选自下组：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基醚和它们的芳族衍生物，其中至少一个疏水性嵌段含有芳族侧基，其由或通过可降解的接头与疏水性嵌段结合，其中所述芳族侧基是芳基。

另一方面，本发明提供一种包括根据本发明的嵌段共聚物和物理包埋的活性成分的控释系统。

附图的简要说明

图1显示了根据本发明的加载胶粒的包封效率(％)和加载容量(％)与进料的PTX浓度(mg/mL)的关系图。PTX是紫杉醇，其被用作模型药物。

图2显示了通过动态光散射测定的根据本发明的加载胶粒的Z平均流体动力学直径(Z_平均，nm)和多分散性指数(PDI)与加载的PTX浓度(mg/mL)的关系图。

图3显示及时测量的，在携带A431人肿瘤的雌性Crl:NU-Fox^nu1nu小鼠中静脉内注射四种不同的PTX制剂后PTX的血浆浓度。

图4显示了加载PTX的mPEG-b-p(HPMAm-Bz)胶粒的静脉内注射后24小时，在小鼠不同器官中的注射剂量(ID)，单位为％/克器官。

图5A显示注射剂量(血液中的％ID)与时间p.i(注射后)(单位为小时)的关系图。图5D显示肿瘤体积的注射剂量(％ID/cm³肿瘤)与注射后时间(小时)的关系图。图5E显示了对于小鼠的不同器官的器官体积的注射剂量(％ID/cm³器官)。模型药物是PTX。