[发明专利]依达肝素钠的纯化方法

说明书

一种依达肝素钠的纯化方法包括：使含依达肝素钠粗产物的溶液流经钠离子交换树脂柱，得到第一混合物；使含所述第一混合物的溶液流经凝胶色谱柱，得到第二混合物；以及使纯化的依达肝素钠从含所述第二混合物的溶液中沉淀出来。

技术领域

下述说明书涉及一种依达肝素钠的纯化方法，依达肝素钠包含甲基2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→4)-2,3,6-三-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3-二-O-甲基-α-L-艾杜糖醛酸基-(1→4)-2,3,6-三-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖苷壬钠。

背景技术

依达肝素钠是一种与低分子质量肝素化学相关的抗血栓药物。依达肝素钠是一种人工合成的Xa五糖因子抑制剂，被用作抗血栓及抗血栓形成的药物。依达肝素钠相比低分子质量肝素(LMWH)或未分解肝素的其中一个优点在于利用依达肝素钠的治疗方法可极大地降低因肝素引起的血小板减少症(HIT)的发生风险。

依达肝素钠具有与一种低分子质量肝素，即磺达肝素相似的化学结构和作用方法。但是，依达肝素钠的消除半衰期比磺达肝素长五到六倍(例如，依达肝素钠的半衰期约为80小时，而磺达肝素的半衰期约为17小时)。因具备较长的半衰期，病人每周只需注射一次依达肝素钠。

依达肝素钠的结构如下所示：

依达肝素钠可通过美国专利(US6174863B1)和欧洲专利(EP0454220B1)中披露的一种[4+1]方法合成，也可通过Herczeg等人(Herczeg Mihaly，Herczeg Mihaly,NovelSyntheses of Idraparinux,the Anticoagulant Pentasaccharide with IndirectSelective Factor Xa Inhibitory Activity,Tetrahedron,2013,69(15):3149-3158)和Yu等人(Yu B.and Chen C,Efficient Synthesis of Idraparinux,the anticoagulantpentasaccharide,BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2009,19(14):3875-3879)披露的一种[3+2]方法合成。

根据上述方法合成的依达肝素钠含有杂质，包括有机杂质(如含羧酸基团和磺酸基团的盐类，比如二糖和三塘异构体，三乙胺盐等)和无机杂质(如乙酸钠，硫酸盐等)。

利用上述方法合成的依达肝素钠(即依达肝素钠粗产物)的纯度仅约为60％至70％，其不符合医药行业原料药(API)的标准(即，API纯度需达99.0％)。

发明内容

本发明的实施方式主要涉及一种依达肝素钠的纯化方法，以去除其化学合成过程中存在或产生的杂质。根据本发明的实施方式制备依达肝素钠，可将其纯度从60％至70％提高到至少99.0％，例如，至少99.5％，其中依达肝素钠的纯度百分比由其高效液相色谱(HPLC)分析的峰面积计算所得。

根据本发明的实施方式，一种获得至少99.0％纯的依达肝素钠的方法，依达肝素钠包含甲基2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→4)-2,3,6-三-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3-二-O-甲基-α-L-艾杜糖醛酸基-(1→4)-2,3,6-三-O-磺酸基-α-D-吡喃葡萄糖苷壬钠，包括：使含依达肝素钠粗产物的溶液流经钠离子交换树脂柱，得到第一混合物；使含第一混合物的溶液流经凝胶色谱柱，得到第二混合物；以及使纯化的依达肝素钠从含第二混合物的溶液中沉淀出。其中，可利用第一溶剂使纯化的依达肝素钠从含第二混合物的溶液中沉淀出来。

所述用于沉淀出纯化的依达肝素钠的第一溶剂可包含醇、酮、乙腈或其混合物。