[发明专利]丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法

说明书

技术背景

丙酸氟替卡松的结构如下所示：

6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯(化合物1)被用作为丙酸氟替卡松合成中的中间体(或者为关键或重要的中间体)。化合物1的结构如下所示：

丙酸氟替卡松可通过下述方法合成：氟米松氧化生成化合物1，以及使化合物1反应得到丙酸氟替卡松。前述合成的合成路径主要如下所示：

二甲氨基硫代甲酰氯可被用作上述反应方法中的硫化剂。其硫化产物可通过回流分解得到二乙胺，硫代酸及化合物1。但是，该方法会产生污染，一部分原因是其需消耗大量的反应物。另外，利用二乙胺得到的产量很低。虽然二乙胺也可被用作分解剂，但是当其被用作分解剂时，还是会导致污染和低产量。

为了便于在文中论述本发明的主题，化合物2在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物3在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物4在文中被定义为17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯。化合物2，化合物3及化合物4的结构如下所示：

化合物1可由如下反应得到：化合物3与二甲氨基硫代甲酰氯，碘化钠在2-丁酮中反应得到化合物4，化合物4然后与水解剂，如硫氢化钠或甲硫醇钠，反应得到化合物1的钠盐。该化合物1的钠盐可由氯氟甲烷原位烷基化得到丙酸氟替卡松；或者先将该化合物1的钠盐酸化得到化合物1，然后分离出化合物1并由氯氟甲烷使其烷基化得到丙酸氟替卡松。当利用硫氢化钠或甲硫醇钠水解化合物4时，过量的硫氢化钠或甲硫醇钠可产生具有毒性的氢化硫或甲硫醇。若化合物1的钠盐被直接烷基化，过量的硫氢化钠会与氯氟甲烷反应，从而需要更多的氯氟甲烷(即，用来弥补那些与过量的硫氢化钠反应掉的氯氟甲烷)。另外，该方法中产生的杂质很难被去除，从而影响了(或降低了)最终产物的质量(或纯度)。

发明内容

本发明的实施方式主要涉及一种丙酸氟替卡松反应中间体的制备方法。在实施方式中，该反应中间体为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。丙酸氟替卡松是氟替卡松的一种皮质甾类衍生物，可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎，也可用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。

根据本发明其中一个实施方式，一种丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。

所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体可包含化合物1，6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯，或其衍生物：

化合物1

所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物可包括化合物4，17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：

所述溶液的处理可去除杂质并且可包括蒸发至少一部分的醇，加入水和有机溶剂，并搅拌使所述水溶性部分从所述溶液中分离出。

所述加酸可包括将酸滴加入所述水溶性部分。

所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，以及所述碱土金属氢氧化物可包括含氢氧化镁、氢氧化钙或其混合物。

所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化钠，以及所述碱土金属氢氧化物可包含氢氧化钙。

所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可约为1:1至5:1。

所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可为1.5:1。