[发明专利]沙美特罗中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙美特罗反应中间体，即化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇的制备方法。

背景技术

沙美特罗是一种长效的β₂肾上腺素受体激动剂药物，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。其通过一种干粉吸入器缓释所述药物的粉末进行给药。

所述沙美特罗的结构如下所示：

沙美特罗可由中间体a与中间体b反应合成。该中间体a，中间体b以及前述合成反应的合成路径可如下所示：

但是，所述合成路径会产生杂质D和G，结构分别如下所示。这些杂质很难被去除，因此会影响所述沙美特罗产物的质量。

杂质D

杂质G

沙美特罗也可由中间体化合物1，即2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇与长链中间体b或其相似化合物反应合成，同时利用羟基保护中间体化合物1。该方法可减少杂质D和G的产生。

所述化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇，的结构如下所示：

杂质G

化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇可通过利用二苄胺、叠氮化钠和(或)苯甘氨醇作为氮源物，氢气作为脱苄反应和(或)还原反应的氢源合成。例如，化合物1可按下文所述合成：

化合物1可利用二苄胺作为氮源物然后通过氢化脱苄基，利用叠氮化钠作为氮源物然后通过氢化还原，利用硝基甲烷作为氮源物然后通过硼氢化钠还原，利用苯甘氨醇作为氮源物然后通过氢化脱苄等诸如此类方法制得。但是这些方法非常危险且很难工业化。

化合物1可通过五步式化学反应制得，其中对羟基苯甲醛作为初始原料，硝基甲烷作为氮源物。但是由于硝基甲烷的弱亲核形，所述反应中硝基甲烷的分步百分比收率只有62％(百分比收率＝实际收率÷理论收率x 100)，从而极大地降低了整个反应的收率。

发明内容

本发明的实施方式涉及一种沙美特罗中间体的制备方法。通过利用实施方式中的方法制备所述中间体，可在不产生杂质D和G的情况下制得沙美特罗。该新型制备方法具有高收率(沙美特罗的百分比收率可达45％或以上)、高纯度(沙美特罗的纯度可达98％或以上，其中沙美特罗的纯度百分比由沙美特罗的高效液相色谱峰面积计算得到)、高效、经济、易操作及以工业化生产等优点。

根据本发明实施方式提供的一种沙美特罗中间体(如化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇)的制备方法包括：使化合物2与2-甲氧基丙烯在第一有机溶剂中反应，得到含化合物3的反应溶液，其中化合物2为化合物1的2-溴前体；使化合物3与氮源物反应，得到化合物4；使化合物4与硼氢化钠在第二有机溶剂中反应，得到化合物5；以及利用甲酸铵/钯碳催化转移氢化使化合物5在第三有机溶剂中脱苄基化，得到化合物1。

所述第一有机溶剂可包含四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，氯仿，乙酸甲酯或其混合物。特别地，该第一有机溶剂可包括四氢呋喃。

所述化合物2与2-甲氧基丙烯的反应可在有催化剂的情况下进行反应，该催化剂可包含对甲苯磺酸。

所述氮源物可包含α-苯乙基胺。

所述化合物3与氮源物的反应在催化剂的催化下进行，该催化剂可为N,N-二异丙基乙胺。

所述α-苯乙基胺与化合物2的质量比可为0.5:1至1.5:1。特别地，该α-苯乙基胺与化合物2的质量比可为0.8:1。

所述化合物3与氮源物的反应可在0℃至50℃的温度下进行。特别地，该化合物3与氮源物的反应可在10℃至20℃的温度下进行。

所述甲酸胺与化合物5的质量比可为0.5:1至5:1。特别地，该甲酸胺与化合物5的质量比可为1.5:1。

所述钯碳与化合物5的质量比可为0.1:1至0.5:1。特别地，该钯碳与化合物5的质量比可为0.2:1。

所述第三有机溶剂可包含甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇或其混合物。特别地，该第三有机溶剂可包含甲醇和四氢呋喃的混合物。

所述甲醇与四氢呋喃的体积比可为0.5:1至1.5:1。特别地，该甲醇与四氢呋喃的体积比可为1:1。

一种沙美特罗的制备方法，包括制备化合物1及使化合物1反应来制备沙美特罗。