[发明专利]用于治疗癌症的肽

说明书

本申请要求2014年8月6日提交的英国专利申请No.1413942.2的在先权益。优先权文件的内容通过引用全文并入本申请。

技术领域

本发明涉及可用于治疗癌症的肽和肽模拟物，特别是涉及选择性引起伴随ATP耗竭的癌细胞坏死的肽和模拟化合物。

发明背景

目前抗癌药物开发的主要动力，源于细胞表面受体以及阳性和阴性信号转导因子的知识爆炸，最近还进一步由几种常见人类癌症的基因组研究所推动[Pleasance et al.Nature(2009)463:191-196；et al.Science(2006)314:268-274；Greenman et al.Nature(2007)446:153-158；Jones et al.Science(2008)321:1801-1806；Gerlinger et al.(2012)366:883-892]。这些研究已经揭示了大量的基因突变，其中有数百种被认为是涉及关键蛋白质信号转导通路的驱动突变，其协助了自主癌细胞增殖的演变。

通过这种途径，揭示了多种潜在的药物靶标，以及更多数量的潜在治疗剂，由于几种不同的药物可能具有针对任何一种靶标的活性。

本发明的抗癌治疗范例中，设想了基于个别选定的癌症的基因组突变模式针对性地定制药物治疗的进展。所得到的治疗剂被快速引入到临床中。然而，这些新药物通常具有较差的单一药物疗效，几乎没有完全肿瘤反应，并且在大多数情形中中值反应持续时间少于一年。

因此，需要更多的全身性抗癌治疗剂。

与突变衍生的信号转导靶的多重性和异质性相反，多年来在癌细胞中已经观察到某些一般性异常，例如有氧糖酵解和非整倍体。这些变化仍然是治疗开发的潜在全身性“阿喀琉斯之踵”。

有氧糖酵解首先由Otto Warburg[Warburg et al..J Gen Physiol(1927)8:519-530]描述为癌细胞和正常细胞之间的一般差异。他发现葡萄糖的摄取增加和乳酸的产生，是癌细胞中有氧糖酵解的特征，即使在存在足够氧时也是如此。这一发现表明与正常相比，癌细胞的碳水化合物代谢异常可以提供全身性抗癌靶，并继续被积极研究[见Dang et al.J Mol Med(2011)89:205-212的综述]。

癌细胞中的碳水化合物代谢可以被治疗性靶向的两个关键分子位点是酶己糖激酶2和乳酸脱氢酶。

己糖激酶2在通过细胞膜摄取葡萄糖后将其磷酸化，从而将葡萄糖困在细胞内用于糖酵解。己糖激酶2(HK2)作为潜在选择性全身性癌症靶标的重要性，最近已在小鼠Hk2缺失实验中突显[Ros and Schulze Cancer Discov；(2013)3:1105-1107]。已经尝试在小鼠异种移植模型中体内抑制己糖激酶2作为抗癌治疗[Xu et al.Cancer Res；(2005)65:613-621]。虽然2-脱氧葡萄糖自身是弱肿瘤抑制剂，但已证明其与二甲双胍结合使用在广泛临床前癌症模型中是有效的[Cheong et al.Mol Cancer Ther(2011)10:2350-2362]。己糖激酶2的另一种癌症治疗性抑制剂是3-溴丙酮酸[Ko et al.Cancer Lett(2001)173:83-91]，但是其有对正常组织毒性的问题。

多年来已知乳酸脱氢酶A(LDHA)在肿瘤中增加，并且已经被鉴定为c-Myc致癌转录因子的直接靶标[Le et al.PNAS(2010)107:2037-2042]。将LDHA抑制剂设计为抗癌治疗剂的药物化学程序目前正在进行[Granchi et al.J.Med Chem(2011)54:1599-1612]。

除了紊乱的糖酵解，癌细胞中的能量水平也受聚-ADP-核糖聚合酶的活性的影响。

聚(ADP-核糖)聚合酶-1[PARP-1]是具有聚(ADP-核糖基化)催化活性的酶家族的主要成员(Munoz-Gamez et al.,Biochem J(2005)；386:119–125)。它由三个保守的主要结构域组成：含有三个锌指的NH₂端DNA-损伤感应和结合结构域、自动修饰结构域和C端催化结构域(Javle and Curtin,Brit J Cancer(2011):105:114-122)。