[发明专利]分离吉西他滨磷酸酯非对映异构体的方法

权利要求书

1.一种提供大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的至少一种非对映异构体的方法，所述方法包括以下步骤：

将吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的混合物悬浮在溶剂或溶剂混合物中以形成浆料，其中所述溶剂或所述溶剂混合物由选自C₂-C₄醇，乙腈，甲苯，丙酮和甲基乙基酮的一种或多种溶剂组成；和

过滤浆料以提供固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯和包含溶解在溶剂或溶剂混合物中的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的滤液；

其中所述固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和/或所述滤液包含大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，浆料一旦形成就任选地将所述浆料加热至30℃至80℃的温度。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，在过滤之前不冷却所述浆料。

4.根据权利要求1所述的方法，其还包括洗涤固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的步骤。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是提供大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的方法并且其中所述方法还包括从包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液中除去溶剂或多种溶剂的混合物以获得大于85％的非对映异构纯度形式的固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的步骤。

6.根据权利要求5所述的方法，其中除去溶剂或溶剂混合物的步骤包括：

通过蒸发从包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液中除去一部分溶剂或溶剂混合物，得到包含固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的浓缩的滤液；

任选地搅动所述浓缩的滤液；和

过滤所述浓缩的滤液以获得大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固体。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述蒸发是蒸馏或减压蒸发。

8.根据权利要求5所述的方法，其中除去溶剂或溶剂混合物的步骤包括：

冷却包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液，以提供包含固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的冷却的滤液；

任选地搅动所述冷却的滤液；和

过滤所述冷却的滤液，得到大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固体。

9.根据权利要求8所述的方法，其还包括将晶种物质加入到滤液中的步骤。

10.根据权利要求8所述的方法，其还包括向滤液中加入额外的溶剂的步骤。

11.根据权利要求8所述的方法，其还包括洗涤大于85％的非对映异构纯度形式的固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。

12.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述方法是提供大于85％的非对映异构纯度形式的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯的方法。