[发明专利]脂质体包封的亲和性药物

说明书

相关申请

本申请要求于2014年8月14日提交的美国临时申请第62/037,597号、2015年3月9日提交的美国临时申请第62/130,493号和2015年3月13日提交的美国临时申请第62/133,265号的权益。通过援引并入每一个这些申请的全部内容。

背景技术

由于癌症类型的多样性、参与疾病进展的机制和与潜在的患者遗传组成相关的患者变异性，癌症是非常难以治疗的疾病。治疗癌症的早期努力涉及使用细胞毒性剂，包括抗叶酸剂。抗叶酸剂是指拮抗(即阻断)叶酸(维生素B9)作用的一类分子。叶酸在体内的主要功能是充当参与丝氨酸、甲硫氨酸、胸苷和嘌呤生物合成的各种甲基转移酶的辅因子。因此抗叶酸剂抑制细胞分裂、DNA/RNA合成和修复以及蛋白质合成。

引入抗叶酸剂作为抗癌剂的基本原理是基于叶酸盐对所有分裂细胞的存活是重要的，因为叶酸盐是细胞复制期间DNA(核酸)合成的必要成分。任何细胞(无论是正常细胞还是癌性细胞)吸收叶酸，主要由还原的叶酸盐载体(RFC)介导，其是对叶酸具有低亲和性的丰富的跨膜转运蛋白。

由于癌细胞是快速生长的细胞，因此对叶酸盐形式的DNA前体具有高需求，所以它们对抗叶酸剂的作用易感。快速生长的正常细胞，例如排列在胃肠道和骨髓细胞的细胞，也使用主要经由RFC提供的叶酸盐而快速分裂。因此正常细胞也对抗叶酸剂易感，因为抗叶酸剂用于浸润和杀死癌细胞的RFC介导的转运机制也具有导致杀死快速生长的正常细胞的附带效应的可能性，由此导致不希望的抗叶酸剂相关毒性。

抗叶酸剂通过干扰叶酸的作用、剥夺癌细胞的需要增殖或生长的DNA前体而起作用。作为一类的抗叶酸剂利用其在癌症治疗中的抗增殖作用，以抑制细胞生长和分裂，这导致癌细胞死亡。快速复制的癌细胞与大多数正常细胞相比需要的叶酸盐量增加，导致近70年前抗叶酸剂作为抗癌剂的临床开发。然而，虽然基于抗叶酸剂的疗法显示对癌症治疗有效，但由于迫切的临床困境，其临床发展常常脱轨。这个困境来自两个竞争的临床动态。一方面，将抗叶酸剂设计为叶酸盐模拟分子，其中大多数叶酸盐模拟分子旨在通过使用RFC作为优选的跨膜转运机制而到达癌细胞。另一方面，体内快速更新的正常组织，例如骨髓或肠道组织细胞，像癌细胞一样，也是高度叶酸盐依赖性的，并且也使用RFC作为主要的跨膜叶酸盐细胞供应机制。这两种临床动力学的净结果是例如骨髓和胃肠(GI)道细胞通常是危及患者生命的抗叶酸剂相关毒性的非常普遍的部位。这些毒性中的一些包括粘膜炎、腹泻、贫血、中性粒细胞减少和低白细胞计数。在患者中这些抗叶酸剂相关的顽固性副作用的后果是，表现出高度有效的细胞毒性或抗癌性质的抗叶酸剂通常在其开发过程中失败，或迄今为止在临床实践中应用有限，这是因为这些抗叶酸剂还倾向于在正常细胞中具有不可接受的毒性形式的虚弱性副作用。

作为一类的抗叶酸剂仍然是一种有希望的癌症治疗方式，尽管对患者存在严重甚至危及生命的毒性的相关风险。挑战在于找出以减少和/或避免对正常细胞的损害的方式有效递送抗叶酸剂的方式。最近，由于获得了对癌症的更新颖的替代疗法，尽管抗叶酸剂具有在杀死癌细胞方面的卓越有效性，但是抗叶酸剂与这些疗法相比已经失去了优势。

发明内容

对含有水性生物活性剂如抗癌剂(抗肿瘤剂)的叶酸盐受体具有亲和性和特异性的中性或阴离子免疫脂质体对于在其细胞表面呈递叶酸盐受体的细胞具有出人意料的有效性。

在一个示例性实施方式中，提供一种脂质体抗叶酸剂组合物。该脂质体抗叶酸剂组合物包含：包含内部空间的脂质体；设置在所述内部空间内的生物活性抗叶酸剂；连接至所述脂质体的外部的PEG；和靶向部分，该靶向部分包含对至少一种叶酸盐受体具有特异亲和性的蛋白质，所述靶向部分连接至所述PEG和所述脂质体的外部中的至少一者。对于权利要求1所述的脂质体抗叶酸剂组合物，所述PEG可以具有200道尔顿～5000道尔顿的数量平均分子量(Mn)。