[发明专利]在表皮生长因子受体激酶结构域中的突变

说明书

在EGFR基因的外显子19中发现了一种新的框架内缺失，所述外显子19是在肿瘤中经常突变的外显子。本发明包括检测突变的方法、预后方法和基于所述突变的存在或不存在来预测对治疗的应答的方法。

技术领域

本发明涉及用于癌症疗法的癌症诊断和伴随诊断。具体地，本发明涉及突变的检测，所述突变可用于诊断和预后以及预测癌症治疗的有效性。

背景技术

表皮生长因子受体（EGFR）也被称作HER1或ErbB1，是生长因子受体的1型酪氨酸激酶家族的成员。这些膜结合蛋白质具有与多种信号传导途径相互作用的胞内酪氨酸激酶结构域。在配体结合后，在该家族中的受体经历酪氨酸激酶结构域的二聚化和随后自磷酸化。所述自磷酸化触发胞内信号传导途径（包括Ras/MAPK、PI3K和AKT途径）中的事件级联。通过这些途径，HER家族蛋白质调节细胞增殖、分化和存活。

许多人恶性肿瘤与EGFR的异常表达或功能相关(Mendelsohn等人, (2000), “The EGF receptor family as targets for cancer therapy,”Oncogene, 19:6550-6565)。具体地，已经证实，一些癌症具有在EGFR激酶结构域（外显子18-21）中的突变。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，这些突变被证实会促进恶性细胞中的抗细胞凋亡途径(Pao等人(2004),“EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from“never smokers”and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib”,P.N.A.S. 101 (36): 13306-13311; Sordella等人(2004), “Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways”, Science 305(5687): 1163-1167)。

已经开发了靶向EGFR的疗法。例如，西妥昔单抗(爱必妥™)（cetuximab (ERBITUX™)）和帕木单抗(VECTIBIX™)（panitumumab (VECTIBIX™)）是抗-EGFR抗体。厄洛替尼(特罗凯™)（Erlotinib (TARCEVA™)）和吉非替尼(易瑞沙™)（gefitinib (IRESSA™)）是可用作EGFR酪氨酸激酶的口服活性选择性抑制剂的喹唑啉。这些药物在其癌症由异常EGFR活性驱动的患者中是最有效的。易瑞沙™的随机化大规模双盲研究（易瑞沙泛亚洲研究（IPASS））将吉非替尼与在非小细胞肺癌（NSCLC）中作为第一线治疗的传统化学疗法进行了对比(Mok等人(2009), “Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma”, N Eng J Med 361:947-957)。IPASS研究了具有经证实的腺癌组织学的1,217个患者。该研究揭示在具有EGFR突变阳性肿瘤的患者中易瑞沙™的无进展存活（PFS）显著长于化学疗法。对于其中EGFR未突变的肿瘤则相反：化学疗法的PFS显著长于易瑞沙™。研究证实，为了改善肺癌患者的成功治疗的机会，EGFR突变状态必须是已知的。