[发明专利]具有改善的稳定性的药物组合物

说明书

本发明提供一种用于控释药物递送的可注射组合物及其制造方法，其中该组合物包括：乳酸类聚合物，其重均分子量介于5,000及50,000道尔顿之间、酸值小于3mgKOH/g、且乳酸类聚合物中的残余丙交酯单体含量小于约0.3重量％；药用的有机溶剂；以及生物活性物质或其盐，其分子结构内含有氨基酸丝氨酸，其能够与丙交酯单体反应而形成共轭体；并且其中该组合物减少该共轭体的形成。

技术领域

本发明的领域涉及用以缓释及控释递送生物活性物质的递送系统。更具体而言，本发明涉及利用生物可降解聚合物达成生物活性物质缓释递送的递送系统的组合物，以及该组合物的制造方法。

发明背景

生物兼容性及生物可降解聚合物已被大量作为药物递送载体，以提供生物活性物质的持续释放或推迟释放。递送系统以各种可注射储存形式存在，包括液体形式、悬浮液、固体植入物、微球、微胶囊及微粒。

利用生物兼容性及生物可降解聚合物的缓释递送系统特别有利于半衰期短的高药效药物。此类递送系统可减少给药频率及疼痛、提高患者顺从性、改善病患便利性并降低成本。对于许多肽物质而言，特别是激素，会需要将药物以控制的速率在一段长时间内持续递送，因此控释递送系统非常理想。可将生物活性物质并入生物可降解及生物兼容性聚合物基质中以提供此类系统。有一种作法是将聚合物溶解于有机溶剂中，之后将有机溶剂移除而使其与生物活性物质混合，其中生物活性物质制成微粒、微球、微胶囊、微粒剂或固体植入物的形式。生物活性物质被并入固体聚合物基质中。已经有些产品是利用微粒及固体植入物形式的生物可降解聚合物而被成功开发，例如Lupron Depot、Zoladex、Trelstar、Sandostatin LAR等等。尽管这些产品看来有效，但其仍有缺点及限制，例如微粒所需的大体积悬浮流体，或是固体植入物需透过手术植入。这些产品会对病患造成不便。此外，重复生产无菌产品的制程很复杂，会增加制造成本。因此，期望能有一种容易制造及使用的组合物。

另一种作法是将生物可降解聚合物及生物活性物质溶解于生物兼容性有机溶剂中以提供液体或流动性组合物。当此种液体组合物注射至体内，溶剂会分散至周围的水性环境内，而聚合物会形成固体或凝胶储存，让生物活性物质由此释放一段长时间。以下美国专利是此领域中具有代表性者，且并入本文中作参考：8,173,148、8,313,763、6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,736,152、5,733,950、5,702,716、5,681,873、5,599,552、5,487,897、5,340,849、5,324,519、5,278,202、5,278,201、4,938,763。虽然已取得某些成功，但仍有大量生物活性物质无法利用此作法进行有效递送，因此这样的方法仍无法令人十分满意。

聚酯是目前生物可降解缓释药物递送系统中最受欢迎的聚合物之一。聚酯及其相关材料，包括聚酸酐及聚碳酸酯，是公知的且已被用于医药用途上许多年。举例而言，聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))或聚丙交酯(polylactide)是治疗晚期前列腺癌用的Lupron Depot及Eligard产品中使用的高分子材料。此类聚酯具有生物兼容性且可经由一般生化途径降解，例如水解及酶解，而产生天然存在的代谢产物。聚酯的生物降解性有利于作为缓释药物递送载体，但此易降解特性也存在问题。

许多生物活性物质通常包含一或多个亲核性基团，例如胺基，而会造成组合物的生物可降解聚合物与生物活性物质间发生交互作用。当生物活性物质与生物可降解聚合物结合时，生物活性物质的亲核性基团会与聚合物的酯键进行反应。这样的反应会对组合物的物理和/或化学特性产生不良影响，而让缓释及控释递送系统丧失优势。过去曾有利用酸添加剂、稳定化成分等等来试图解决此问题[参见美国专利8,173,148及8,343,513]。