[发明专利]用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物

说明书

一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自‑OR¹和‑NR¹R²的取代基；Y表示‑OTBS、‑OR¹和‑NR¹R²；Z表示‑OR³或＝O；和R¹、R²和R³各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其任选以对映异构体外消旋混合物形式存在，其作为药物使用，特别是用于治疗哺乳动物的抗病毒癌症，用于治疗良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，以及用于治疗非生殖器疣。

技术领域

本发明涉及化合物及其药学应用。

背景技术

宫颈癌是妇女癌症死亡的第二大原因，估计每年有529,000个宫颈癌新病例和275,000个死亡病例。2013年估计有12,340例浸润性宫颈癌新病例有望被诊断出来。然而，美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗宫颈癌的药物数量很少，甚至过去十年呈现递减的趋势(www.cancer.gov)，这表明迫切需要开发用于治疗宫颈癌的新化合物。通过改进筛查和诊断所获得的宫颈癌病例预测的上升使得该需要更加迫切，宫颈癌的各个方面和各个阶段的增长幅度从百分之几到10％(www.bccresearch.com)。正在进行的抗HPV疫苗试验也不会使这种情况得到缓解，因为要在几十年后才会看到结果。

宫颈癌的主要危险因素是致癌性人乳头状瘤病毒(HPV)。HPV干扰受感染上皮细胞正常生命周期的机制在高危和低危基因型之间差异很大。在高危基因型的病例中，认为晚期表达的病毒E6癌蛋白特异性结合由几个基因(p53和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因)编码的蛋白质，其在细胞周期的调节中起到主要作用。

高危E6还激活端粒酶，其防止了端粒的侵蚀，并允许宿主细胞继续多轮分裂而不损害DNA。还报道了E6激活核因子κB(NF-κB)，其增强了HPV16E6永生化的人口腔角质形成细胞和原代人气道上皮细胞中的凋亡蛋白2(IAP2)抑制剂的表达。还观察到c-IAP2的消耗导致细胞死亡，这表明HPV16诱导的c-IAP2表达对于维持永生化表型是必需的。

E7癌蛋白与HPV介导的癌症也是密切相关的。E7癌蛋白与细胞周期调节剂pRb相互作用，诱导其蛋白水解降解，从而阻止其结合和抑制细胞周期促进转录因子E2F，从而对细胞周期进程产生刺激作用。此外，E7刺激S期细胞周期蛋白E和A的表达，与细胞周期蛋白激酶复合物相互作用，并消除CKIs(如p21Cip和p27Kip)的抑制活性。

因此，阻断E6和E7癌蛋白的活性是HPV介导的癌症的主要治疗目标。除宫颈癌之外，越来越多的证据表明在许多其他重要癌症，包括口腔癌、各种头颈部癌症以及肛门生殖器癌中，HPV也是主要病因。E6和E7癌蛋白与许多主要类型癌症的确立关联强调了对这些病毒癌蛋白靶向治疗的需求。

FDA只批准3种药物(博莱霉素，顺铂以及和美新)用于宫颈癌，并且众所周知，其都具有差的特异性和严重的副作用(www.cancer.gov)。

在HPV介导的癌症的长期治疗中，疫苗提供了有效的策略。有两种疫苗(Gardasil和Cervarix)被许可并已进入市场(www.cancer.gov)。这些疫苗在预防感染和疾病方面都是有效的，但是需要数十年才能显示实际效果，疫苗接种覆盖范围也仅限于一些发达国家。未接种疫苗的，已经患有HPV介导的癌症或将发展为癌症的患者迫切需求更有效的抗癌药物。由于疫苗行业最近不幸事件的发生，公众对疫苗接种的接受度也可能变化。疫苗不会有100％的外显率，因为它们的靶标不能覆盖所有介导癌症的HPV。

因此，只能期望癌症的部分保护。最后，这些疫苗是昂贵的，对于各个国家，特别是发展中国家的公共卫生管理来说，这些疫苗是负担不起的。所有这些方面都迫切需要实施新的和负担得起的策略，以便在后疫苗时代治疗HPV介导的癌症。