[发明专利]预防或治疗组织或器官粘连的重组融合蛋白

说明书

说明

在一般的治愈条件下，哺乳类生物对于受伤响应有一个特别进行的创伤治愈过程。其引导纤维蛋白的产生，其为一种黏性且负责用于创伤愈合的物质。纤维蛋白原，一种纤维蛋白的前体物，其环流于血液中并在受伤的区域作为伤口液(渗出液)流出。纤维蛋白原通过局部建立的凝血酶效果而被转换成不溶性纤维蛋白，所以该创伤可在几分钟内被密封。多余的纤维蛋白通过经由纤溶酶作用调节的同时激活内生的纤维蛋白溶解系统而快速地被清除。

技术领域

组织粘连或粘连是一种误导创伤治愈过程的结果，这归因于内生的纤维蛋白溶解系统的不平衡(Hellebrekers等，2005；Hellebrekers&Kooistra,2011)。在意外或手术条件下腹腔中的创伤中，纤维蛋白的清除因纤溶酶的阻化剂的激活而受损害，特别是受到PAI-1、PAI-2和α₂-抗纤溶酶的损害。多余的，没有被分解的纤维导致邻近组织或器官的连续粘合，其在几天内通过成纤维细胞与血管的成长而转化成永久的粘连(Arung等，2011)。此粘连可在各个器官之间、或在器官与腹膜之间产生。在许多情形下，该器官因粘连造成的被限制的移动性因造成慢性疼痛或女性患者不孕是明显的，在严重的情形下可因蠕动受损造成威胁生命的肠梗阻。

背景技术

苏格兰国民保健署病历链结数据库的回顾分析显示，高于一半的外科手术在腹腔中出现粘连(Ellis等，1999)。在约三分之一具有粘连的患者在临床症状是如此的严重，以致其在手术后的第一年中必须重新进行手术。在多数的多重手术显示，进一步粘连的风险会随着手术次数而显著地增长(Parker等，2001，2005)。

具有总共150,797位患者的196项研究的元分析显示，高达9％患者在腹部手术后出现作为严重并发症的肠梗阻(Broek等，2013a)，其中在2％肠梗阻的急诊手术中确认了粘连的存在。为去除粘连的后续手术的6％导致有严重的后遗症在器官内部。在去除粘连的外科手术中肠脏的创伤显现了最重要的孤立(isolated)的危险因子(Brummer等，2011)。由于粘连所导致的时间与材料的消耗而产生的额外费用是显著的。基于手术后肠梗阻而进行的138个住院治疗(等，2003)，总共需要1118个住院日。

基于「2005保健费用和利用项目的全国住院病人样本」的资料，Sikirica等(2011)估算有总计二十三亿美元用于治疗粘连引起的手术后果。其中有十四亿美元用于初级粘连松解术，926百万美元用于次级粘连松解术。该粘连所造成的后续腹腔手术导致总共57,005个额外的住院日。基于美国「全国医院出院数据库」1994的病例数据分析显示，为事后地清除粘连需要总共846,415个额外的住院日，且导致一年有额外十三亿美元的费用(Ray等，1998)。

此等药剂上的节约数据证实了不仅对于个别的患者，而且对于保健系统之有效且安全的粘连预防之必要性与其潜在的益处。腹腔粘连的唯一可能治疗是以外科手术的方式分离合生表面与器官。基于因重新进行手术而提高产生进一步粘连的风险，可能降低形成粘连风险的预防性的方法是特别重要的。

作为用于阻止粘连与合生的预防性方法，可以是手术技术的优化或是使用一种以物理性分离该受伤表面的机械性方法。最后还有影响潜在病理生理学过程的药理学方法(在Arung等的摘要，(2011)；Schnüriger等，(2011))。

通过最小侵入性手术技术(腹腔镜检查)的使用，显示其粘连与合生的风险相较于一般以打开腹腔方式的手术技术(剖腹手术)稍微降低(Broek等，2013b；Schnüriger等，2011)。其差异推测是基于以下条件，相较于剖腹手术是较小的伤口表面、组织或器官较少的操作、以及此手术技术普遍较低的感染风险(SCAR团队，2013)。虽然外科手术技术有无数的改善，作为腹部手术的结果，粘连仍然表示并发症的高风险未改变，该并发症例如慢性痛、不孕症或甚至肠梗阻(Wallwiener等，2014)。