[发明专利]他达拉非口腔分散膜及其制备方法

说明书

本公开涉及用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；一种口腔分散膜；及其制备方法。本公开的口腔分散膜可以改善他达拉非的溶出度而不用复杂的工艺，并且其与以前的希爱力相比具有优异的稳定性，因为不管包装是否存在相关化合物的产生被抑制。此外，当包含特定含量的聚乙二醇400作为塑化剂时，可以保持优异的膜性质，包括防止膜破损、确保柔性和防止膜制剂的漏油。

技术领域

本公开涉及一种用于制备口腔分散膜(oral dispersible film)的组合物，其包含他达拉非(tadalafil)或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；一种口腔分散膜；及其制备方法。

背景技术

存在各种类型的口腔分散制剂，如片剂、咀嚼片、舌下片、胶囊和用于口服施用的液体制剂。在这些制剂中，一般的片剂和胶囊等对于服用药物有困难的患者是不利的，而液体制剂在稳定性和不准确的体积量方面是不利的。因此，需要新的且易于施用的制剂。

最近，发布了一些具有不同的药物递送系统的制剂。作为一种口腔分散固体制剂的ODT(口腔分散片)是这些制剂之一。然而，问题在于，ODT通常不会在短时间内完全且一致地崩解，并且在给药后经常需要水。

被广泛提及的口腔分散膜是新提出的用于解决以上问题的制剂。这种口腔分散膜制剂具有以前的固体、液体制剂和ODT所不具有的一些优势。口腔分散膜制剂可用于服用片剂或胶囊有困难的老年人及儿童、身体有缺陷的人、卧床的患者和忙碌人群，因为其可以不用水施用，并且与任何之前的制剂相比，其被评估为最大改进的药物崩解类型。

尤其有利的是，口腔分散膜适用于从消化道吸收的药物当中的药物肝脏代谢，因为当药物从口腔粘膜中被吸收时，可以避免肝脏首过效应。因此，正在进行各种尝试，以生产用于改善膜的性质和患者的药物依从性的口腔分散膜制剂。

虽然口腔分散膜具有优点，但与一般的片剂或ODT相比，药物具有低的初始溶解和溶出度，并且这些缺点阻碍了具有生物等效性的通用名药和递增修饰的药物的开发。

特别地，由于口腔分散膜的特性，用作成膜剂的大分子如羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、明胶和海藻酸等，通过显示其良好的成膜能力，以基于总固体含量10-90重量％的量，被大量用作口腔分散膜的膜制剂，但是这些大分子阻碍了制剂的开发，因为其特征是随着含量的增加，崩解率和溶出度降低，并且当药物活性成分为水难溶性时，溶出度降低得更严重。

此外，防止对人体有害的混合物或制剂中除了主要(活性)成分以外的不必要的物质对于药物的质量控制是重要的。预期的被混合到药物中的杂质为无机杂质、残留溶剂、水和相关化合物等，相关化合物是指用于合成药物的原料、中间产物和在储存期间产生的分解物，并且已知由于其结构的相似性，将其与主要成分分离是复杂的。因此，在配送或储存以及药物的制备步骤期间抑制相关化合物的产生，是评价药物开发的重要因素。

已知的活性成分他达拉非具有对男性阳痿的治疗作用。他达拉非的化学名为(6R-反式)-6-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达拉非的化学结构(CAS#171596-29-5)如下所示：

他达拉非为固体，已知其基本上不溶于水，并且难溶于一些有机溶剂如甲醇、乙醇和丙酮等。美国专利No.6,841,167教导，其在25℃具有约2μg每1mL水的水溶解度。

因此，控制药物的溶出度对于具有低水溶解度的他达拉非的有效吸收是非常重要的，但是技术难点在于将他达拉非应用于口腔分散膜制剂，因为口腔分散膜制剂具有低的溶出度。