[发明专利]组合疗法

说明书

本发明涉及包括蛋白酶体抑制剂和含有暴露的Arg‑Gly‑Asp(RGD)部分的环肽的组合。具体地，本发明涉及包括选自由硼酸酯、环氧酮、肽醛和β‑内酯蛋白酶抑制剂组成的组的蛋白酶体抑制剂；和含有暴露的Arg‑Gly‑Asp(RGD)部分的环肽的组合。更具体地，本发明涉及包含选自由硼替佐米、德兰佐米、艾沙佐米、卡非佐米、奥普佐米、MG132和麻日佐米组成的组的蛋白酶体抑制剂；和含有暴露的Arg‑Gly‑Asp(RGD)部分的环肽的组合。

技术领域

本发明涉及包括蛋白酶体抑制剂和含有暴露的Arg-Gly-Asp(RGD)部分的环肽的组合。具体地，本发明涉及包括选自由硼酸酯、环氧酮、肽醛和β-内酯蛋白酶抑制剂组成的组的蛋白酶体抑制剂；和含有暴露的Arg-Gly-Asp(RGD)部分的环肽的组合。更具体地，本发明涉及包含选自由硼替佐米(bortezomib)、德兰佐米(delanzomib)、艾沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、奥普佐米(oprozomib)、MG132和麻日佐米(marizomib)组成的组的蛋白酶体抑制剂；和含有暴露的Arg-Gly-Asp(RGD)部分的环肽的组合。

本发明涉及用作例如在如癌症等过度增殖性疾病的治疗中的药剂的组合。

本发明还涉及包括所述组合的药物组合物以及包括所述组合的各组分的试剂盒。

背景技术

硼替佐米(BTZ)是静脉注射(IV)或皮下(SC)使用的抗肿瘤剂。硼替佐米的结构为：

硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合物，可以使泛素化的蛋白质降解。泛素-蛋白酶体通路在调节特定蛋白质的细胞内浓度方面发挥重要作用，从而维持细胞内的稳态。26S蛋白酶体的抑制可以防止这种靶向的蛋白水解，这可以影响细胞内的多个信号级联。这种正常稳态机制的破坏可以导致细胞死亡。实验证实硼替佐米对体外各种癌细胞类型具有细胞毒性。硼替佐米在包括多发性骨髓瘤在内的非临床肿瘤模型中导致体内肿瘤生长的延迟。

来自利用硼替佐米的体外、离体和动物模型的数据表明其增加成骨细胞分化和活性并抑制破骨细胞功能。已经在受到晚期溶骨性疾病的影响并用硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到这些作用。

德兰佐米(DLZ)，([(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸)，是静脉注射(IV)、口服或皮下(SC)使用的抗肿瘤剂。德兰佐米的结构为：

德兰佐米也是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。实验已经证明德兰佐米在体外对多发性骨髓瘤细胞系具有细胞毒性(Piva等人，Blood 2008；111:2765–75，Dorsey等人，J.Med Chem 2008；51:1068-72)。德兰佐米在包括多发性骨髓瘤在内的非临床肿瘤模型中导致体内肿瘤生长减少(Sanchez等，Br.J.Haematol 2010；148:569-81)。

艾沙佐米(IXZ)是静脉注射(IV)、口服或皮下(SC)使用的抗肿瘤剂。艾沙佐米用柠檬酸配制用于临床用途：柠檬酸盐与血浆或水溶液一接触即刻水解(Kupperman等人，Cancer Res.2010；70:1970-80)。最终制剂称为柠檬酸艾沙佐米，开始被命名为‘MLN9708’，其含有活性药物组分‘MLN2238’(艾沙佐米)和柠檬酸部分。

艾沙佐米(MLN2238)([(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基-丁基]硼酸)的结构如下示出：