[发明专利]用于预测对蛋白激酶抑制剂的敏感性的生物标记物及其用途

说明书

本发明涉及一种用于预测对蛋白激酶抑制剂的敏感性的生物标记物及其用途，并提供一种用于预测对蛋白激酶抑制剂的敏感性的标记、组合物、试剂盒和预测方法。根据本发明，预测对蛋白激酶抑制剂的敏感性的效果优异，因此本发明可以用于癌症治疗。

技术领域

本发明涉及一种用于预测对蛋白激酶抑制剂的敏感性的生物标记物及其用途。

背景技术

通常，对于抗癌治疗，对抗癌药物的体内反应性很大程度上取决于药物靶向的癌细胞对药物的敏感性。癌细胞对给定药物的这种敏感性根据不同癌细胞而变化很大。癌细胞的敏感性归因于药物的靶分子或其中涉及的因素的定量差异或定性差异、耐药性的获得等。基于这样的背景，确认癌细胞的遗传变化(该变化特别是在癌细胞对给定抗癌药物显示敏感性时出现)将是非常有益的，因为所述确认将使得能够早期确定药物的作用、治疗的建立、新治疗的选择等。此外，从临床观点来看非常有用的是：根据常规方法，通过将癌细胞与活检组织等治疗前获得的癌组织分离后，通过用药物治疗癌细胞，基于遗传变化而测量给定癌细胞对药物的敏感性的存在，原因是这种测量将能够预测药物在治疗中的有效性。

同时，蛋白激酶是通过磷酸化调节其它蛋白质的活性、位置和功能从而控制各种细胞内过程的酶。蛋白激酶的功能异常与诸如癌症、免疫疾病、神经疾病、代谢疾病、感染等疾病的机制密切相关。蛋白激酶的实例可以包括Abl、ACK、ALK、Arg、ARK5、Aurora、Axl、Bmx、BTK、CDK、CHK、c-Kit、c-MET、c-RAF、c-SRC、EGFR、FAK、Fes、FGFR、Flt3、GSK3、IGF、IKK、JAK、Lck、LIMK、Lyn、MEK、Mer、MK-2、P38α、PDGFR、PDK、Pim、PKA、PKB、PKCR、Plk-1/3、Ret、RON、Ros、Rse、Tie、Trk、Tyro3、VEGFR、YES等。

其中，关于c-MET，c-MET的异常活化与抗癌治疗预后的恶化密切相关，并且在诸如非小细胞肺癌等各种癌症中观察到c-MET的过表达和突变。由于肿瘤的侵袭和转移是癌症患者死亡的主要原因，因此预期c-MET信号传导的抑制对于癌症治疗是有效的。

Recepteur d'Origine Nantais(RON)是属于MET(c-MET)系列的蛋白受体。它在肝脏中分泌，并且是调节巨噬细胞作用的血清蛋白(巨噬细胞刺激蛋白，MSP)的受体(ZhouYQ,He C,Chen YQ,Wang D,Wang MH:改变原发性人结肠直肠腺癌中RON受体酪氨酸激酶的表达：不同剪接RON变体的产生及其致癌潜力。Oncogene 2003,22(2):186-197)。RON表达在乳腺癌和结肠直肠癌中被异常调节，更具体地，其与结肠直肠癌的转移密切相关。RON活性的程度由选择性剪接调控，其为调节真核生物的基因表达的主要过程之一。RONΔ155、RONΔ160和RONΔ165是通过这种剪接跳过外显子而产生的形式，并且即使没有配体，它们也总是处于结构活化状态。

此外，RON基因的突变与各种癌症的发生和分级相关。

在韩国专利号10-1350006中描述的CJ12495、CJ12537、CJ12524和CJ12567是能够抑制癌细胞异常增殖的抗癌药物，并且它们是能够抑制蛋白激酶活性的抑制剂。

如上所述，抗癌药物在耐药性和毒性方面显示出个体差异，并且具有超过约一半的患者表现出抗性的问题，因此选择合适的治疗-反应性标记物可带来创新性改善。因此，目前正在积极且持续地开发根据特定基因对单个癌症药物治疗的反应性的研究。

然而，由于与对特定药物体内反应相关的因素的复杂作用、治疗药物的多样性和给药模式、以及难以获得足够的样品，所以成果仍然可以忽略。

发明内容

[技术问题]