[发明专利]抗TNF/抗IL-23双特异性抗体

说明书

提供了结合肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素23的p19亚基(IL‑23p19)并且表征为对TNFα和IL‑23均具有高亲和力和强的同时中和特性的双特异性抗体。本发明的双特异性抗体用于治疗各种自身免疫性疾病，包括炎性肠病，如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、中轴型脊椎关节病、类风湿性关节炎和银屑病关节炎。

本发明属于医学领域，特别地属于针对肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素-23(IL-23)的双特异性抗体的新领域。本发明的双特异性抗体预计可用于治疗自身免疫性疾病，包括炎性肠病(IBD)、如节段性回肠炎(CD)和溃疡性结肠炎(UC)、中轴型脊椎关节病(AxialSpondyloarthropathy，AxSpA)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病关节炎(PsA)。

自身免疫性疾病因身体产生针对其自身组织的免疫应答所致。自身免疫性疾病经常是慢性的并且可以是衰竭性的并且甚至危及生命。IBD，类属地表示一组病症如CD和UC，是病理学上以肠道炎症和上皮损伤为特征的常见慢性复发性自身免疫疾病。其他形式的慢性自身免疫性疾病，如RA、AxSpA和PsA，可能影响中轴和/或外周骨骼。

白介素23(IL-23)是据信在引起慢性炎症所需要的一系列炎性细胞的活化中重要的异二聚细胞因子。IL-23，作为IL-6、IL-17、GM-CSF和IL-22分泌的上游调节物，由p19亚基(IL23p19)共价配对于p40亚基(p40亚基与细胞因子IL-12共有)的组成。另外，IL-23已经牵涉在记忆T细胞/致病性T细胞炎症反应中发挥重要作用以及在调节先天淋巴样细胞炎性活动中发挥作用。存在IL-23对细胞因子IL-6、IL-17、GM-CSF和IL-22的调节与炎性疾病(包括IBD、RA和其他自身免疫性疾病)相关的证据。

肿瘤坏死因子α(TNFα)是多效性同三聚体细胞因子，所述细胞因子主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，还已知由CD4+及CD8+外周血T淋巴细胞产生。TNFα以可溶性形式和跨膜形式表达(膜结合的前体形式可以由金属蛋白酶TNFα转化酶(TACE))以蛋白酶解方式切割成可溶型同三聚体)。认为TNFα在免疫细胞的调节中发挥作用并且在全身性炎症、尤其急性期炎症反应方面重要。过量的TNFα与多种形式的自身免疫性疾病(包括RA、CD和银屑病)相关。

FDA批准的自身免疫性疾病(如IBD)现行治疗包括经常用来治疗急性炎症的皮质类固醇类和生物制品，其中许多(如和)尝试靶向并中和身体内的TNFα。另一种经批准用于治疗PsA的生物制品包括其尝试靶向细胞因子IL-12和IL-23的共有p40亚基。现行治疗已经展示在患者亚群中减少某些自身免疫性疾病的症状并延缓其进展的功效。然而，大百分数的患者对目前可用的治疗无反应(例如，在仅30-50％用TNFα中和治疗的CD患者中引起缓解，并且在12个月治疗后23％和46％的患者中丧失对TNFα中和的反应)。因此，仍需要治疗自身免疫性疾病(包括IBD(如CD和UC)、RA、AxSpA和PsA)的备选疗法。优选地，这类备选疗法将能够在对目前可用治疗无反应的大百分数的患者中显示功效。