[发明专利]不稳定或难溶药物的口服投予

说明书

本揭露有关于一种剂型及剂型之组合，其系有用于药物的有效口服投予，该药物系因酸性和/或蛋白酶降解的原因而不适合口服投予。该剂型包含自发性微乳化递药系统(SMEDDS)，该药物系与其结合以及制酸剂。当共同投予至哺乳类动物时，该剂型得避免药物被通常存在于胃部环境中的强酸及消化酶降解，且可改善水溶性药物于胃肠道的吸收。该剂型得以被使用，以经由口服途径有效投予胰岛素，举例而言，以粉末形式且可长期储存且可以水或其他液体于投予前快速重新组成。

技术领域

本发明是有关药物口服投予之领域，例如于胃肠道不稳定或难溶于胃肠道之人胰岛素。

背景技术

许多药物无效系因口服投予药于胃肠道中不稳定及对胃肠表面具低渗透性。蛋白消化酶如胃蛋白酶及强酸更导致肽及蛋白药物于胃中的不稳定性，进一步抑制该药的稳定性及疗效。此外，具低亲脂性和/或高分子量之药物通常不容易通过胃肠道的皮膜层吸收。

许多改进口服投予活性剂稳定性及生物利用度的策略已被报导。具体而言，将药物置于载体中，例如脂质体、微胶粒、纳米粒子、油包水型(w/o)或水包油包水型乳状液(w/o/w)或微乳液、或肠溶性胶囊，以保护活性化合物避免暴露于不利的化学环境(例如，低酸碱值或消化酶)。该方法有其缺点，如低药物稳定性、低载药量、无效、复杂的处理需求及高成本。

美国专利第6,191,105号揭露制备油包水(w/o)型乳状液胰岛素配方。油包水型乳状液可能因口服投与时发生相变及药物直接暴露于恶劣的胃肠环境所致之不稳定性。

美国专利第6,277,413号揭露水包油包水(w/o/w)型乳状液，其中水溶性药物被包含在内部水相。此乳状液显示出低载药量。

美国专利第5,552,156号揭露使用脂质体及微胶粒作为药物载体。备制该配方系复杂且昂贵的。

澳洲专利第2004305395号揭露口服投与及备制水溶性药物的纳米粒子组成。准备组合方式涉及冷冻干燥该纳米粒子，会增加准备成本。

美国专利申请案第13/561,105号揭露肠溶性胶囊包含阳离子纳米粒子，以避免活性物质如胰岛素的酸性降解。该揭露的胶囊制作方法复杂，包含冷冻干燥及制备肠溶性胶囊。

美国专利申请案第13/521,377号揭露于肠溶性软胶囊使用自发性微乳化递药系统(SMEDDS)口服投予胰岛素肽的组合物。胰岛素肽制备成自发性微乳化递药系统于胃中酸性环境仍然不稳定(被降解或灭活)。为克服不稳定的问题，自发性微乳化递药系统中的胰岛素肽被放置于肠溶性载体，以避免活性化合物于胃中裂解或其他降解。然而，肠溶性载体于口服投予时产生不希望发生的起效迟延。此外，每个人的胃排空时间皆不同，而此将影响胰岛素备制物之释放及透过肠道吸收的时间。该变量将导致胰岛素吸收的广泛差异，而可能导致血糖水平失控。

自发性微乳化递药系统于液体剂型有其限制，例如赋形剂胶囊之不兼容性(详参如：Mu et al.,2013,Int.J.Pharm.453(1):215-224and Kallakunta et al.,2012,Powd.Technol.221:375-382)。

美国专利申请公开案第2011/0293714号揭露一种包含极性有机溶剂及亲脂性成分之组合物，以使用于衍生化胰岛素肽之口服投予。该组合物须使用高口服剂量(840IU/kg)以降低血糖。

美国专利申请公开案第2009/0176691号揭露一种包含缓冲剂及游离型蛋白质活性剂之单相配方。此单相配方系以口服投予，于口服投予后配合缓冲剂使胃和/或肠的酸碱值缓冲至范围4-8的酸碱值。