[发明专利]Elsiglutide治疗胃肠道黏膜炎包括化疗诱发的腹泻的应用

说明书

发明领域

本发明涉及使用elsiglutide防止和预防由化疗剂诱发的胃肠道器官特异性毒性。具体地说，本发明涉及使用elsiglutide预防和降低胃肠道黏膜炎及其临床表现(包括化疗诱发的腹泻)的发生或严重程度。

发明背景

胃肠道(GI)损害和功能异常是癌症化疗治疗的众所周知的副作用并且可使人虚弱和潜在地威胁生命(Richardson和Dobish,J Oncol Pharm Practice 2007；13:181-198；Grem等人,J Clin Oncol 1987；5(10):1704；Petrelli等人,J Clin Oncol 1989；7(10):1419-1426)。化疗给予经常与黏膜炎、腹泻(化疗诱发的腹泻(chemotherapy-induced diarrhea,CID)、细菌易位、吸收障碍、腹部绞痛、胃肠道出血和呕吐相关。这些副作用是肠上皮的结构和功能损害的临床结果，经常使人们必须减少化疗的剂量和频率，因此对患者的总体临床结果产生负面影响。肠黏膜炎和腹泻可以导致严重脱水、电解质失衡、细菌易位所致的脓毒症、心血管不稳定和肾功能不全。这些因素中的每一个都对与CID相关的高发病率和高死亡率有贡献(Rubenstein等人,Cancer 2004；100(9Suppl):2026-2046；Rapoport等人,J Clin Oncol 1999；17(8):2446-2453；Petrelli等人,J Clin Oncol 1987；5(10):1559-1565)。

小肠黏膜的干细胞对化疗的细胞毒性效应特别敏感，因为它们的快速增殖速率(Keefe等人,Gut 2000；47:632-7)。化疗诱发的对小肠黏膜的损害被称为胃肠道黏膜炎，以小肠的吸收和屏障受损为特征。举例来说，已经显示广泛使用的化疗剂5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和甲氨蝶呤增加细胞凋亡，导致啮齿动物的小肠绒毛萎缩和隐窝发育不全(Keefe等人,Gut 47:632-7,2000；Gibson等人,J Gastroenterol Hepatol.September；18(9):1095-1100,2003；Tamaki等人,J Int Med Res.31(1):6-16,2003)。化疗剂已被证明在给药后24小时就增加肠隐窝的细胞凋亡，随后减少绒毛面积、隐窝长度、每个隐窝的有丝分裂计数和肠细胞高度(在人体中在化疗后三天)(Keefe等人,Gut 2000；47:632-7)。因此，小肠里面的结构变化可以直接导致肠功能异常且在有些情况下导致腹泻。

癌症化疗后的胃肠道黏膜炎是一个日益严重的问题，一旦建立就基本上无法治疗，尽管它逐渐缓解。用常用的抑制细胞生长的抗癌药物5-FU和伊立替康进行的研究已经证明这些药物的有效剂量主要影响小肠的结构完整性和功能，而结肠敏感性较低且主要对增加的黏液形成起反应(Gibson等人,J Gastroenterol Hepatol.September；18(9):1095-1100,2003；Tamaki等人,J Int Med Res.31(1):6-16,2003)。