[发明专利]作为BACE1抑制剂的2-氨基-6-(二氟甲基)-5,5-二氟-6-苯基-3,4,5,6-四氢吡啶

说明书

本发明涉及具有化学式(I)的化合物，这些化合物为BACE1酶的抑制剂。本发明的单独方面涉及包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗多种障碍，例如阿尔茨海默病的用途，对这些障碍而言Aβ沉积物的减少是有益的。

发明领域

本发明提供了充当BACE1抑制剂的化合物。本发明的单独方面涉及包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗神经变性或认知障碍的用途。

背景技术

痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。另外，经常存在神经精神症状和局灶性神经表现。基于病因学，将痴呆进一步分类。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，其次是混合型AD和血管性痴呆、路易体痴呆(DLB)以及额颞叶痴呆。β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结被认为是与AD相关的主要病理性表征，AD由记忆、认知、推理、判断以及定向丧失表征。随着疾病发展，还受影响的是运动、感觉和语言能力，直到出现多种认知功能的整体缺损。β-淀粉样沉积物主要是Aβ肽的凝集体，该凝集体进而作为β-成淀粉样途径的一部分的淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解的产物，Αβ肽产生自一种或多种γ-分泌酶在C-末端裂解APP以及β-分泌酶1(BACE1)在N-末端裂解APP，该β-分泌酶1又称天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性与自APP生成Αβ肽直接相关。

研究表明BACE1的抑制妨碍Αβ肽的产生。此外，BACE1与其底物APP共定位于高尔基体和胞吞区室中(Willem M(威廉M)等人Semin.Cell Dev.Biol(细胞与发育生物学研讨会)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已经证实了不存在淀粉样蛋白肽形成，同时这些动物是健康且能育的(Ohno M(大野M)等人Neurobiol.Dis.(疾病神经生物学)，2007，26，134-145)。过量表达APP的小鼠中BACE1遗传消除已经证实了斑块形成的不存在和认知缺陷的逆转(Ohno M(大野M)等人Neuron(神经元)；2004，41，27-33)。在散发性AD患者的脑中评估BACE1水平(Hampel(汉佩尔)和Shen(沈)，Scand.J.Clin.Lab.Invest.(临床与实验室研究斯堪的纳维亚杂志)2009，69，812)。

这些汇聚的发现表明，BACE1的抑制可以作为用于治疗AD以及Aβ沉积的减少对其而言有益的障碍的治疗靶标。

AstraZeneca(阿斯利康公司)于2012年10月通告了AZD3839的发现，AZD3839是一种用于治疗AD的有效的BACE1抑制剂临床候选物(Jeppsson,F.(杰普逊，F.)等人，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，2012，287，41245-41257)。导致发现AZD3839的努力被进一步描述于Ginman,T.(吉恩曼，T.)等人J.Med.Chem.(药物化学杂志)，2013，56，4181-4205中。Ginman(吉恩曼)公开物描述了克服与AZD3839的发现与鉴定相联系的问题。这些问题涉及这些化合物的弱的血脑屏障穿透性和P-糖蛋白介导的外排，从而导致缺乏脑暴露。

Ginman(吉恩曼)原稿假定脑暴露中的这些差异在很大程度上归因于核心结构并且提供了结构活性关系数据，其中根据核心亚型，将报道的化合物的体外特性给出于四个表中。在表4中，描述了一系列含脒化合物，这些化合物从活性视角被认为是令人感兴趣的。然而，数据暗示含脒核心未展示出有利的血脑屏障穿透曲线。

来自Hoffmann-La Roche(豪夫迈·罗氏公司)和Siena Biotech(锡耶纳生物技术公司)的研究人员也报道了含脒化合物的发现(Woltering,T.J.(沃尔特林，T.J)等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机化学与医药化学通讯)2013，23，4239-4243)。发现这些化合物(该文章中的化合物17和18)不具有任何体内作用(野生型小鼠脑中缺少Aβ40减少)。