[发明专利]用于过继性T细胞疗法的中央记忆T细胞

说明书

描述了包括胞外域、跨膜区、共刺激域和胞内信号传导域的嵌合跨膜免疫受体(CAR)，所述胞外域包括IL‑13或其结合白介素‑13Rα2(IL13Rα2)的变体。

发明背景

已经研究了基于肿瘤特异性T细胞的免疫疗法，包含使用工程化改造的T细胞的疗法用于抗肿瘤治疗。在一些情况下，用于该疗法的T细胞在体内维持不了足够长时间的活性。在一些情况下，T细胞的肿瘤特异性相对低。因而，本领域需要具有较长期抗肿瘤功能发挥的肿瘤特异性癌症疗法。

利用嵌合抗原受体(CAR)工程化改造的T细胞的过继性T细胞疗法(ACT)可以提供安全且有效的方式来减少MG的复发率，因为CAR T细胞可以被工程化改造以特异识别抗原不同的肿瘤群体(Cartellieri等2010 J Biomed Biotechnol 2010:956304；Ahmed等2010Clin Cancer Res 16:474；Sampson等2014 Clin Cancer Res 20:972；Brown等2013 ClinCancer Res 2012 18:2199；Chow等2013 Mol Ther 21:629)，并且T细胞可以通过脑实质迁移以靶向并杀死浸润性恶性细胞(Hong等2010 Clin Cancer Res 16:4892；Brown等2007 JImmunol 179:3332；Hong等2010 Clin Cancer Res16:4892；Yaghoubi 2009 Nat ClinPRact Oncol 6:53)。临床前研究已经证明靶向IL13Rα2的CAR+ T细胞针对干细胞样和分化型神经胶质瘤细胞显示有效的不依赖主要组织相容性复合体(MHC)的IL13Rα2-特异性细胞溶解活性，并且在体内诱导建立的神经胶质瘤异种移植物的消退(Kahlon等2004 CancerRes 64:9160；Brown等2012 Clin Cancer Res 18:2199)。

发明概述

本文描述的是包含中央记忆T细胞(Tcm)的细胞群。细胞群体包括CD4+ T细胞和CD8+ T细胞两种。细胞群中的细胞用于表达嵌合跨膜免疫受体(嵌合抗原受体或“CAR”)，其包含胞外域(例如，结合所选靶标的scFv)，跨膜区和胞内信号传导域，例如，包含来自人CD3复合体的ζ链(CD3ζ)的信号传导域和一个或多个共刺激域，例如4-1BB共刺激域的胞内域。当在T细胞表面上表达时，胞外域使CAR能够将T细胞活性导向表达由胞外域识别的靶标的那些细胞。胞内区中包含串联CD3ζ的共刺激域，如4-1BB(CD137)共刺激域使得T细胞能够接受共刺激信号。

可以工程化改造本文中描述的Tcm细胞，例如患者特异的自体Tcm细胞或同种异体(allogenic)Tcm细胞以表达期望的CAR，并且工程化细胞可以扩增并用于ACT。T_CM细胞群体是CD45RO+ CD62L，并包括CD4+和CD8+细胞。

在各种实施方案中：人T细胞群体包含表达嵌合抗原受体的载体；人中央记忆T细胞(Tcm细胞)的群体包含至少10％的CD4+细胞和至少10％的CD8+细胞(例如，至少20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％的细胞是Tcm细胞；至少15％，20％，25％，30％，35％的Tcm细胞是CD4+，且至少15％，20％，25％，30％，35％的Tcm细胞是CD8+细胞)

还描述的是在患者中治疗癌症的方法，其包含施用通过包含编码嵌合抗原受体的表达盒的载体转导的自体或同种异体人T细胞(例如，包含Tcm细胞的自体或同种异体T细胞，例如，至少20％、30％、40％、50％60％、70％、80％的细胞是Tcm细胞；至少15％、20％、25％、30％、35％的Tcm细胞是CD4+并且至少15％、20％、25％、30％、35％的Tcm细胞是CD8+细胞)。