[发明专利]制备吡喹酮及其前体的方法

权利要求书

1.用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹胺的方法，所述方法包括以下步骤：

●经由沉淀通过对映体(S)-(I)或(R)-(I)之一与对映纯的或对映富集的包含至少14个C-原子的手性2-芳基-丙酸形成的非对映异构的盐，手性拆分吡喹胺的对映体(S)-(I)和(R)-(I)的混合物

其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生或(S)-酮洛芬。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生和沉淀的非对映异构的盐包括(S)-萘普生和(R)-吡喹胺(R)-(I)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述非对映异构的盐为[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]，其具有X∶1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：

●经由液/固分离而分离[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]2∶1盐；

●经由反应混合物的酸化和液/固分离从[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]2∶1盐分离(R)-吡喹胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其中将无机酸或有机磺酸或三氟乙酸用于所述酸化。

6.根据权利要求1所述的方法，其中

●所述2-芳基-丙酸为(S)-萘普生和沉淀的非对映异构的盐包括(S)-萘普生和(R)-吡喹胺(R)-(I)；

●所述非对映异构的盐为[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]，其具有X∶1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数；

●所述方法还包括以下步骤：

■经由液/固分离而分离非对映异构的盐[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]；

■经由反应混合物的酸化和液/固分离而分离(R)-吡喹胺。

7.用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹酮的方法，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的方法和以下步骤：

●使(R)-吡喹胺(R)-(I)与环己基甲酸衍生物反应。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所使用的环己基甲酸衍生物是环己基甲酰氯。

9.根据权利要求8所述的方法，其中与环己基甲酰氯的反应在存在双相溶剂体系下进行，其中一种溶剂是水。

10.用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹乙酰胺的方法，包括以下步骤：

●经由沉淀通过所述对映体(S)-(II)或(R)-(II)之一与对映纯的或对映富集的包含至少14个C原子的手性2-芳基-丙酸形成的非对映异构的盐，手性拆分N-取代的吡喹二胺的对映体(S)-(II)和(R)-(II)的混合物

其中，R²表示叔丁氧羰基、苯甲酰基、环己甲酰基或乙酰基，并且其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生或(S)-酮洛芬。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：

●经由液/固分离而分离非对映异构的盐；

●经由反应混合物的酸化和液/固分离从非对映异构的盐分离N-取代的(R)-吡喹二胺。

12.用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹酮的方法，其包括根据权利要求10至11中任一项所述的方法和以下步骤：

a)使N-取代的(R)-吡喹二胺(R)-(II)脱保护；

b)使在a)中获得的未保护的(R)-吡喹二胺与反应性环己基甲酸衍生物反应；

c)将在b)中获得的甲酰胺用氯乙酰氯环化。