[发明专利]制备吡喹酮及其前体的方法

说明书

本发明涉及用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮前体的方法和涉及包括制备吡喹酮前体的方法的用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮的方法。本发明还涉及可用于这样的方法中的化合物或中间体。

发明领域

本发明涉及用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮前体的方法和涉及包括用于制备吡喹酮前体的方法的用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮的方法。本发明还涉及可用于这样的方法中的化合物或中间体。

发明背景

驱虫的吡喹酮以外消旋物的形式在上世纪八十年代初已被注册、批准和商业化。然而，活性分子(优对映体)为(R)-对映体(P.Andrews,H.Thomas,R.Pohlke,J.SeubertMedical Research Reviews 3,147(1983))。

外消旋的吡喹酮具有令人反感的苦味。这导致接受性问题-尤其是在幼儿的治疗中。(R)-吡喹酮优对映体被认为具有比(S)-吡喹酮劣对映体较不苦的味道(T.Meyer etal.(2009)PLoS Negl Trop Dis 3(1):e357)。因此存在对于对映体纯的(R)-吡喹酮的成本有效的制造方法的强烈需求。

过去几十年已消耗许多努力以开发用于(R)-吡喹酮或其类似物的制造方法。可以将这些方法分成两组，首先是对映选择性合成路线以及其次是使用外消旋过程与手性拆分结合的方法。迄今为止，已报道了一些对映选择性方法，但是它们全部是费力且成本高昂的。

Woelfle等人描述了通过(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸手性拆分吡喹酮前体吡喹胺(Praziquanamine)(1,2,3,6,7,11b-六氢-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮)(Resolution ofPraziquantel,M.Woelfle,J-P.Seerden,J.de Gooijer,Krees Pouwer,P.Olliaro,M.H.Todd,(2011)PLoS Negl.Trop.Dis 5(9):e1260.doi:10.1371/journal.pntd.000260)。由于需要两个结晶步骤以达到足够高的光学纯度，所以该拆分实现的收率相当低。与该方法相关的另一问题在于回收(S)-吡喹胺费时费力，其可以使用以下顺序完成：乙酰化、氧化脱氢、氢化和最终脱酰化。除此以外，回收(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸也导致问题，因为其易于皂化和酯交换。这两个方面在规模生产上都是特别困难的。

Alberto Cedillo Cruz等人的Tetrahedron:Asymmetry(2014),25(2),133-140描述了在非手性相上色谱法分离非对映异构体萘普生-(R)/(S)-吡喹酰胺(Praziquanamide)，((11bS)-和(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-2-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮，其由(S)-萘普生-酰氯和外消旋的吡喹胺合成。为了获得(R)-吡喹胺，必须将(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-2-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮中的共价键在剧烈的条件下(85％磷酸，150℃)断开。该方法过程是费力的并且不经济。此外，没有经济有效的回收不期望的(S)-吡喹胺。

发明描述

本发明的目的在于提供用于手性拆分外消旋的吡喹酮前体(尤其是吡喹胺和N-{[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-异喹啉-1-基]甲基}乙酰胺(下文称为吡喹乙酰胺，Praziquanacetamide))的有效方法，所述方法即使在大规模水平上也可靠的进行并且可应用于制备对映纯的或对映富集的(R)-吡喹酮的方法中。

该目的出人意料地通过用于制备对映纯的或对映富集的(R)-吡喹胺的方法得以解决，所述方法包括以下步骤：