[发明专利]N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5;6-二氢-[1;2;4]三唑并[4;3-a]吡嗪的新手性合成

权利要求书

1.一种制备通式I的手性N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪或其溶剂合物的方法：

其中：

R¹为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；

R²为烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；

Ar为苯基，任选地经选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、腈和噻吩-2-基的一个或更多个取代基取代；

X¹为N且X²为S或O；或者X¹为S且X²为N；

表示基于X¹和X²的单键或双键；具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物；

所述方法包括以下步骤：

a)使其中R1如上限定的式A化合物与其中Ar如上限定且Y为羟基或卤素的式B化合物反应以获得式C化合物；式A和式C的化合物中具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物：

b)在碱存在下用三(C1-C2烷基)氧盐、(C1-C2)烷基硫酸酯、(C1-C2)氯甲酸酯或PCl₅/POCl₃/(C1-C2)羟基烷基转化所述式C化合物以获得式D化合物：

其中Ar和R¹如上限定且R³为C1-C2烷基；式D的化合物中具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物；

c)使所述式D化合物与其中X¹、X²和R²如上限定的式E化合物或者其盐或溶剂合物反应以获得式I化合物或其溶剂合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其在相对于起始材料保留立体化学下进行。

3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中每个步骤的反应均在受控的温和实验条件下进行。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应在等于或低于有机溶剂的沸点的温度下进行。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法不使用任何保护基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为(R)-对映体。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为：

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为：

10.式C化合物或其溶剂合物：

其中：

R¹为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；

Ar为苯基，任选地经选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、腈和噻吩-2-基的一个或更多个取代基取代，具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物。

11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式C-b2：

具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物。

12.式D化合物或其溶剂合物：

其中：

R¹为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；

R³为C1-C2烷基；

Ar为苯基，任选地经选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、腈和噻吩-2-基的一个或更多个取代基取代；具有星号的实线表示单独的对映体，排除其外消旋混合物。