[发明专利]N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5;6-二氢-[1;2;4]三唑并[4;3-a]吡嗪的新手性合成

说明书

本发明涉及式I的N‑酰基‑(3‑取代的)‑(8‑取代的)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪的新手性合成，其避免了保护/去保护步骤的使用。

发明领域

本发明涉及式I的N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的新手性合成，其避免了保护/去保护步骤的使用。

背景技术

N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成在文献中有公开，所述合成包括a)合成(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中间体，之后是b)典型的N-酰化(方案1)：

方案1：根据现有技术制备N-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的一般性合成方案

与合成手性(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中间体的步骤a)具有一般相关性的不同合成方法在文献中是已知的。以下提供的相关方法的实例和实验条件仅是举例说明性的。

在方法A(i)中(参见方案2)，使用本领域技术人员熟悉的操作通过乙酰化2-酰肼吡嗪(步骤1)，然后进行环化脱水反应(步骤2)来形成[1,2,4]三唑并吡嗪核心IIIa(i)。该方法最初由Nelson和Potts开发(J.Org.Chem.1962,27,3243-3248)。随后用H₂/Pd还原吡嗪环得到[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪(步骤3)。该方法在文献中进行了充分说明，并且已经用于例如西格列汀(Sitagliptin)的Merck合成((Hansen等,Org.Process Res.Dev.2005,9,634-639以及其中的参考文献)。

方案2：方法A(i)

然而，i)熟读现有文献指出，该方法通常用于其中R¹＝H的底物(即非手性类似物，参见方案2)；ii)尚未公开应用该方法来制备通式IVa(i)(方法A(i)中)的手性[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪变体。在该方法中其中R¹≠H的吡嗪底物的实例的缺乏可能是由于吡嗪还原步骤的困难；在这方面值得注意的是以下事实：在Hansen等报道的优化过程放大操作中，吡嗪(R¹＝H)还原(步骤3，方案2)仅以51％的产率进行。除化学产率的问题之外，通过还原其中R1≠H的[1,2,4]三唑并吡嗪底物获得手性底物还将需要高效不对称氢化条件(就产率和手性纯度而言)的额外挑战；就申请人所知，这是目前尚不知道的操作。因此，方法A(i)用于[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪结构的手性合成的应用迄今未知。

方法A(ii)(参见方案3)是方法A(i)的变化形式，其中规避了R¹≠H取代的[1,2,4]三唑并吡嗪底物的还原。

方案3：方法A(ii)

Merck团队在其与西格列汀相关的研究中已报道过这一方法(参见，例如Kowalchick等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,5934-5939)，其中在四甲基乙二胺(TMEDA)存在下用强碱(如正丁基锂)去质子化由通式IVa(ii)表示的Boc-保护的中间体，随后用亲电试剂(例如烷基卤)处理由此产生的阴离子(步骤4，方案3)。该方法的手性变体在文献中尚未报道。