[发明专利]用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗眼部疾病的产品的领域以及包含其的制剂。

现有技术

不受控的新血管发生涉及各种疾病的病因，诸如：实体瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣以及，在眼部水平上，角膜新血管形成、年龄相关性黄斑变性(ARMD或AMD)、黄斑水肿、早产儿视网膜病变(ROP)、脉络膜新血管形成(CNV)、糖尿病性视网膜病变(DR)和新血管性青光眼。

与许多其它与衰老有关的慢性疾病一样，AMD具有多因素来源，并且其发作是由遗传和生活方式相关的因素的不利组合引起的。

在CNV的治疗中进行的抗-VEGF研究(最初开发用于癌症治疗)导致在CNV的治疗中使用哌加他尼(pegaptanib)Pfizer)和兰尼单抗Genentech)。贝伐单抗Genentech)目前也在AMD的治疗中“标签外(off label)”使用。

还应该考虑，AMD的治疗不仅限于脉络膜新血管形成的治疗(抗VEGF的玻璃体内注射和光动力学治疗)，还包括使用多种具有抗氧化、抗炎和神经保护作用的物质，所述物质能够在导致充分发展的疾病的过程的不同水平上起作用并起到预防疾病发作、减缓其进展成晚期形式、减少组织损伤并增强抗VEGF药物的作用。

糖尿病性视网膜病变(DR)是1型和2型糖尿病最严重和频繁的微血管并发症之一，由于黄斑水肿的发作和继发性视网膜玻璃体新血管形成，其常常导致失明而显著影响患者的生活质量。

目前可获得的用于DR的治疗的目的是对比视网膜疾病的血管发生和炎症过程，并且结果是在一些情况下，它们减缓了疾病的进展。

青光眼是引起视神经组织逐渐丧失，使其端部(head)暴露导致视力丧失的视神经病变。葡萄膜炎是由虹膜、睫状体和脉络膜组成的眼中膜(tunica media)(血管)的部分或全部的炎症。

目前可获得的治疗后葡萄膜炎(posterior uveitis)的治疗工具是玻璃体内注射或植入物(Taylor S.R.等人,New developments in corticosteroid therapy for uveitis,Ophthalmologica.2010；224Suppl 1：46-53)，并非没有以视觉器官为代价的非常重要的次要效果(眼内炎、视网膜水肿等)。

在过去二十年中，玻璃体内注射已经被认为是非常有价值的，因为与其它施用途径相比，玻璃体内注射通常允许在视网膜和玻璃体中达到更高的浓度。然而，玻璃体内途径与患者的严重风险，诸如视网膜脱离、眼内炎和玻璃体内出血相关。此外，此施用途径需要重复注射药物以确保治疗效果，这通常不被患者良好耐受。

因此，目前可获得的治疗并不令人满意，因为现有的益处/副作用之比不成比例。

为了此原因，已经开发了可植入玻璃体的非生物可降解的控制释放体系但即使这些也具有与玻璃体内注射相关的相同风险，以及对植入的外科手术的需求和排斥的可能性。

使用眼周施用途径(眼球周围(peribulb)、巩膜后部(posterior juxtascleral)、眼球后结膜下膜(retrobulbar subtenon)和结膜下)取得了风险和收益之间的妥协，尽管比玻璃体内效率低，但更加安全。

这些施用途径利用了传统的可注射制剂的使用，并且允许活性成分通过扩散穿过巩膜纤维组织——其形成了不太耐受药物的屏障——达到靶部位(玻璃体和视网膜)。在任何情况下，被注射的药物通过前部(房水的流出)或后部(视网膜和全身循环)途径清除，要求与不良的患者依从性(疼痛、白内障、视网膜脱离、眼内炎和玻璃体出血)相关的多次施用。

因此，目前对眼的后部区段疾病的治疗仅有与不期望的作用相关的药物递送系统。

还已知，当今的纳米颗粒类型的先进药物递送系统是药物递送的最前沿。

脂质性质的纳米颗粒体系诸如固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构化脂质体系(NLC)是由生物相容性脂质(纯甘油三酯、甘油酯的复合混合物、蜡)组成的并且用无毒的表面活性剂诸如卵磷脂和泊洛沙姆稳定的胶体系统。它们的尺寸在100nm和500nm之间。在室温下，颗粒处于固态。

已经表明，由于与常规药物形式相比增加的眼前(pre-ocular)保留时间，脂质纳米颗粒提高了几种药物在眼中的生物利用度，从而避免了重复和频繁的滴注(Int.J.Pharm.,238 241-245(2002))。