[发明专利]用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法

权利要求书

1.制备式I化合物或其盐的方法：

所述方法包括：

(i)使丁烯腈与丙二酸酯接触以形成包含式VI_a和式VI_b化合物或其盐的异构混合物：

(ii)将所述式VI_b化合物或其盐与所述式VI_a化合物或其盐通过酶法拆分分离，其中所述酶法拆分通过使包含所述式VI_a和式VI_b化合物或其盐的异构混合物与腈水解酶接触而实现；

(iii)环化所述式VI_b化合物：

或其盐以形成式V化合物：

其中每个X是羟基；

(iv)利用溴化剂溴化式V化合物或其盐以形成式IV化合物或其盐：

其中Y是溴；

(v)使式IV化合物与具有下述结构的哌嗪化合物或其盐接触：

其中Lv是离去基团且R¹是氢或氨基保护基，

以形成式III化合物或其盐：

和

(vi)使式III化合物：

或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐；

其中R¹是氢或氨基保护基。

2.权利要求1所述的方法，其中Lv选自氢和卤素，且R¹选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基和苄氧羰基。

3.权利要求1所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与1摩尔当量至1.5摩尔当量的所述哌嗪化合物接触。

4.权利要求1所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与所述哌嗪化合物在室温接触。

5.权利要求1所述的方法，其中溴化剂选自溴、溴三甲基甲硅烷、三溴氧化磷、N-溴琥珀酰亚胺和三溴化磷。

6.权利要求1所述的方法，其中使所述式V化合物或其盐与2摩尔当量至7摩尔当量的所述溴化剂接触。

7.权利要求1所述的方法，其中所述溴化反应是在70℃至75℃的温度进行。

8.权利要求1所述的方法，其中在所述式V化合物或盐的溴化之后且在与所述哌嗪化合物的反应之前未分离所述式IV化合物或盐。

9.权利要求1所述的方法，其中使用蒸馏以除去所述溴化反应期间的挥发性副产物。

10.权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使所述式VI_b化合物或盐与甲脒盐接触以环化所述式VI_b化合物或其盐。

11.权利要求1所述的方法，其中在酶法拆分之前未由反应产物混合物分离所述异构混合物。

12.权利要求1所述的方法，其中使所述丁烯腈与1至1.5摩尔当量的丙二酸酯接触。

13.权利要求1所述的方法，其中金属化剂是有机金属化合物。

14.权利要求13所述的方法，其中所述有机金属化合物为有机镁或有机锂化合物。

15.权利要求14所述的方法，其中所述有机金属化合物选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、三正丁基镁锂、三异丙基镁锂和(异丙基)(二正丁基)镁锂。

16.权利要求1所述的方法，其中使所述式III化合物或其盐与1摩尔当量至1.5摩尔当量的所述金属化剂接触。