[发明专利]用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法

说明书

本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)‑4‑(5‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪及其N‑保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(即，(S)‑2‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑((5R,7R)‑7‑羟基‑5‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑(异丙基氨基)‑丙‑1‑酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。

本发明的优先权

本申请要求于2014年9月26日提交的美国临时申请62/055,893的优先权。该临时申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪及其N-保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(Ipatasertib)(即(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-丙-1-酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。

背景技术

AKT(又称蛋白激酶B)是一种在某些人类肿瘤中过度表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶。伊帕斯布是一种当前在临床试验中评价用于治疗实体瘤、胃癌和前列腺癌的AKT抑制剂。伊帕斯布公开于例如美国专利8,063,050(参见例如，实施例14)以及国际专利申请公开WO 2008/006040中。

(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪或其N-保护的衍生物可用作合成伊帕斯布的中间体。用于制备该中间体的方法报道在例如国际专利申请公开WO 2013/173736和国际专利申请公开WO 2013/173768中。WO 2013/173768的方案1在以下示出：

方案1

本公开提供了用于大规模制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物，且更具体是(R)-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪以及其N-保护的衍生物的改进方法。相比于当前已知方法，本公开的方法有利地提供了例如工艺条件、试剂选择、所需单元操作的复杂性、可扩展性等方面的改进。

发明内容

本公开提供了用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物，且更具体是(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪以及其N-保护的衍生物例如(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的改进方法。本公开进一步提供了用于制备AKT抑制剂，且具体是伊帕斯布的方法，其使用此改进的方法用于制备这些(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物以及其N-保护的衍生物。

在一个实施方案中，本公开涉及制备式I化合物或其盐的方法：

所述方法包括使式III化合物或其盐：

与金属化剂接触以形成所述式I化合物或其盐；其中R¹是氢或氨基保护基。

在该实施方案或另一实施方案中，本公开进一步涉及这一方法，其中所述式III化合物或其盐的制备是通过使其中Y选自氯和溴的式IV化合物或其盐：

与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：