[发明专利]金属络合物制剂

权利要求书

1. 一种制备液体药物制剂的方法，所述制剂包含镧系金属与大环螯合物的金属络合物，以及量在所述金属络合物的0.002和0.4 mol/mol%范围内的未络合形式的所述螯合剂，所述过程包括以下步骤：

(i) 使所述螯合剂与过量的所述镧系金属在合适的溶剂中络合，得到含有过量镧系元素的所述金属络合物的第一溶液；

(ii) 通过使所述溶液与清除剂树脂接触一次或多次，从步骤(i)的第一溶液除去过量的镧系元素，从而所述过量的镧系元素与所述清除剂树脂络合；

(iii) 从步骤(ii)的第一溶液分离固相，得到包含无过量镧系元素的所述金属络合物的第二溶液；

(iv) 将在0.002和0.4 mol/mol%范围内的未络合形式的所述螯合剂加入到来自步骤(iii)的所述第二溶液中，得到所述液体药物制剂；

其中未络合形式的所述螯合剂不含配位金属离子。

2. 权利要求1的方法，其中步骤(i)的过量的镧系金属是0.001-5 mol/mol%。

3. 权利要求1或2的方法，其中未络合形式的螯合剂的量在0.025和0.25 mol/mol范围内。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中未络合形式的螯合剂不含镧系元素、钙、锌和镁离子。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述镧系金属是钆。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述大环螯合物包含DOTA、NOTA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A和PCTA。

7.权利要求6的方法，其中所述大环螯合物包含DOTA。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述清除剂树脂是固相结合的清除剂螯合剂。

9.权利要求8的方法，其中所述清除剂螯合剂包含亚氨基二乙酸、EDTA或DTPA。

10.权利要求9的方法，其中所述清除剂螯合剂包含亚氨基二乙酸。

11.权利要求1-10中任一项的方法，其中步骤(i)的过量的镧系元素替代来自所述螯合剂的任何配位的杂质金属，其中每个所述杂质金属具有比所述镧系元素更低的与所述大环螯合物的形成常数。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述镧系金属是钆和所述大环螯合物包含DOTA。

13.权利要求12的方法，其中所述钆-DOTA络合物包含钆-DOTA的葡甲胺盐。

14.权利要求13的方法，其中所述清除剂树脂是作为所述清除螯合剂的葡甲胺盐存在的固相结合的清除剂螯合剂。

15.权利要求14的方法，其中所述清除剂螯合剂包含亚氨基二乙酸。

16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中步骤(i)的络合通过使用葡甲胺调节pH 4.5至5.5来完成。

17.一种制备MRI造影剂的方法，其包括：

(a) 进行权利要求1-16中任一项的方法，得到如在其中限定的液体药物制剂；

(b) 任选地用生物相容的载体稀释来自步骤(a)的液体药物制剂；

(c) 将来自步骤(b)的制剂分散到药学上可接受的容器或注射器中，得到分配的容器或注射器；

(d) 在无菌制造条件下进行步骤(a)-(c)，或进行来自步骤(c)的分配的容器或注射器的最终灭菌，得到呈适合于哺乳动物给予形式的在所述药学上可接受的容器或注射器中的MRI造影剂。

18.权利要求17的方法，其中使用最终灭菌。

19.一种固相结合的清除剂螯合剂，其中所述固相结合的清除剂螯合剂作为所述清除剂螯合剂的葡甲胺盐存在。

20.权利要求19的固相结合的清除螯合剂，其中所述清除螯合剂包含亚氨基二乙酸。

21.权利要求19或20的固相结合的清除剂螯合剂在权利要求1-16中任一项的制备药物制剂的方法，或权利要求17或18的制备MRI造影剂的方法中的用途。