[发明专利]金属络合物制剂

说明书

发明领域.

本发明涉及一种制备大环螯合物的镧系金属络合物的制剂的方法，所述制剂还包含小过量的游离螯合剂。该方法使用固相结合的清除剂螯合剂以除去过量的镧系金属离子，然后加入限定过量的螯合剂。也提供制备MRI造影剂的方法，以及可用于所述方法的固相结合的螯合剂葡甲胺盐。

发明背景.

镧系金属(特别是钆)的金属络合物作为在体内医学成像领域中的MRI造影剂具有重要意义。基于钆的金属络合物的MRI造影剂已被广泛地评述[见例如Zhang等人, Curr.Med.Chem., 12, 751-778 (2005)和Aime等人, Adv.Inorg.Chem., 57, 173-237 (2005)]。

然而，游离钆离子确实在体内显示出明显的毒性。US 5,876,695通过在钆金属络合物的制剂中包含添加剂解决了这个问题，所述添加剂是例如具有钙的“弱金属螯合物络合物”。想法是过量的“弱金属螯合物络合物”将有效地络合可偶然地释出或存在的任何钆离子，因而改进了MRI造影组合物的安全性。

EP 2513043 B1公开了一种制备钆金属络合物的方法，其中先使钆与任选地用金属配位基团官能化的阳离子交换树脂络合。固相结合的钆随后与氨基羧酸螯合剂反应以释出所需的钆络合物。任何过量的钆保持与固相的结合。

EP 2242515 B9公开了一种制备含有大环螯合物与镧系元素的络合物和0.002%和0.4%之间的mol/mol量的游离大环螯合物的液体药物制剂的过程，所述过程包括以下连续的步骤：

b) 通过混合游离大环螯合物的溶液和游离镧系元素的溶液，以通过大环螯合物获得镧系元素的络合，制备含有大环螯合物与镧系元素的络合物，和不在赋形剂X[X',L]的形式下的游离大环螯合物的液体药物组合物，其中L是大环螯合物和X和X'是金属离子，特别是独立地选自钙、钠、锌和镁，和游离镧系元素，游离大环螯合物的量和游离镧系元素的量使得并非所有镧系元素被络合；

c)测量在步骤b)中获得的药物制剂中的游离镧系元素的浓度C_{lan l}；游离大环螯合物的浓度C_{ch l}是等于0；

d) 通过将一定量的游离大环螯合物加入到步骤b)中获得的制剂中来调节C_{ch l}和C_{lan l}，所述游离大环螯合物的量有必要首先完成游离镧系元素的络合以获得C_{lan l} = 0，且其次获得C_{ch l} = C_{t ch l}，其中C_{t ch l}是最终液体药物制剂中的游离大环螯合物的目标浓度并在0.002%和0.4% mol/mol之间的范围内选择，

其中最终液体药物制剂中的游离大环螯合物的量相当于游离大环螯合物相对于最终液体药物制剂中络合的大环螯合物的量的比例。

EP 2242515 B9教导了所述方法优选还包括测定最终液体药物制剂中的游离大环螯合物的理论目标浓度C_{t ch l}的在先步骤a)。

US 2012/0082624 A1公开了与EP 2242515 B9类似的过程，不同之处在于以粉末形式获得药物制剂。

EP 2242515 B9和US 2012/0082624 A1二者强调，对于工业规模的药物制造过程，加入0.1 mol%的游离大环螯合物难以单靠称重达到所需的准确度。这归因于包含的螯合剂的量的1000倍差异，加上螯合剂的吸湿特性。要求保护的发明，如上所述的，是首先进行与过量的镧系金属离子的金属络合，然后再准确确定未络合的、过量的镧系元素的浓度。随后该测定被用来精确计算多少额外的螯合剂必须加入以兼备使过量的镧系元素络合并达到所需的0.1%摩尔过量的大环螯合物。