[发明专利]用于抑制术后眼睛炎性病况的抗炎和散瞳前房溶液

说明书

I. 发明领域

本发明涉及使用包含非甾类抗炎剂和α-肾上腺素能散瞳剂的用于在眼外科手术程序期间眼内给予的液体药物组合物抑制术后炎性病况的方法。

II. 发明背景

眼外科手术必然导致细微眼内结构的创伤，其引起前列腺素合成和炎性级联。产生的炎症可导致出现过度炎症和相关的术后炎性病况，特别是在具有将他们置于提高的术后炎性病况风险中的术前病况或可能经历提高的外科创伤水平的受试者中。

眼睛外科手术通常需要使用生理冲洗液以便于手术程序并且保护和维持眼内组织的生理学完整性。通常需要冲洗液的眼外科手术程序的实例包括白内障摘除和晶状体置换及屈光性晶状体交换程序、角膜移植程序和玻璃体视网膜手术及用于青光眼的小梁切除术程序。在整个眼内外科手术中，患者的瞳孔必须充分扩大以提供清晰的手术视野和限制与程序可能相关的创伤。瞳孔扩大(散瞳)通常通过术前局部给予散瞳剂扩大眼睛来实现。

在外科手术期间，随着外科手术工具的尖端插入到眼睛前房并且引起外科手术创伤，虹膜括约肌趋向收缩(缩瞳)，减小瞳孔所界定的窗口。如果瞳孔直径在整个程序中没有充分维持，损伤眼内结构的风险增加并且所需的手术时间通常被延长。临床上瞳孔直径的显著减小与程序相关并发症(包括后囊膜撕裂、残留晶状体碎片和玻璃体渗漏)的增加有关。

许多眼外科医生会将肾上腺素掺入眼内冲洗液中以帮助维持瞳孔扩大。虽然肾上腺素为一种α-和β-肾上腺素能激动剂，苯肾上腺素为一种有时在外科手术前局部给予以促进散瞳的α-1激动剂，但是用于眼内给予的无防腐剂和无亚硫酸氢盐形式的苯肾上腺素在美国未被批准。

为了患者的舒适度，减少术后疼痛和刺激也是合乎需要的。为此，可在术前和/或术后用非甾类抗炎药物(NSAID)治疗患者。酮咯酸为一种可以以可保存的形式市售获得的眼用NSAID。来自Allergan的Acular^®为包含0.01%苯扎氯铵作为防腐剂的酮咯酸氨丁三醇溶液，可以以3-mL和6-mL滴瓶获得。Bedford Laboratories也提供浓缩形式(1 mL中15 mg或30 mg或10 mL中60 mg或300 mg)的用于血管内或肌内注射给予的酮咯酸氨丁三醇。Allergan提供一种无防腐剂的0.45%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液，其用羧甲基纤维素钠、氯化钠、无水柠檬酸钠配制在个体使用的小瓶中，商标名为Acuvail^®。一些眼科医生还在术前使用局部NSAID试图预先阻止术中缩瞳。这种缩瞳预防方法并非最佳的，因为术中冲洗液冲洗出术前递送的来自被冲洗液浸洗的眼睛内区域的试剂。

2014年FDA批准的OMIDRIA™(苯肾上腺素和酮咯酸注射剂) (1% / 0.3%)，Omeros Corporation，为标明用于通过防止术中缩瞳维持瞳孔大小的和用于减轻术后疼痛的α1-肾上腺素能受体激动剂和非选择性环氧合酶抑制剂。OMIDRIA™ 被列入用于白内障手术或眼内晶状体置换期间所使用的标准冲洗液中。目前OMIDRIA™并未被标明用于减轻术后炎症。

III. 发明概述

本发明提供用于抑制眼外科手术程序之后的术后炎性病况的方法。所述方法包括鉴定具有提高的患术后炎性病况风险的受试者，所述鉴定可基于先前存在的生理学病况或特征、既往治疗史或用药史术前作出，和在眼外科手术程序期间眼内给予所述受试者在眼内冲洗载体中包含非甾类抗炎药物(NSAID)和α-1肾上腺素能受体激动剂散瞳剂的溶液。所述NSAID和散瞳剂以足以通过促进散瞳和抑制缩瞳维持术中瞳孔直径例如程序期间维持至少6.0 mm的术中瞳孔直径的量包含在溶液中，并且给予充足量的溶液以使在眼组织内摄入足以在术后至少六个小时的时期内抑制环氧合酶的量的NSAID，从而抑制术后炎性病况。在本发明的其它实施方案中，对提高的术后炎症风险的鉴定可在程序期间基于程序期间遭受的创伤性质发生。在又其它的实施方案中，对提高的术后炎性病况风险的鉴定可在术中和/或术前作出。

用于根据本发明给予的溶液的合适的NSAID包括氟比洛芬、舒洛芬、双氯酚酸、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、奈帕芬胺和溴芬酸，并且合适的α-1肾上腺素能受体激动剂包括苯肾上腺素、肾上腺素、羟甲唑啉和萘甲唑啉。在本发明优选的实施方案中，NSAID为酮咯酸并且散瞳剂为苯肾上腺素。在另一个实施方案中，所述溶液包含浓度为240-720 µM的苯肾上腺素和浓度为44-134 µM的酮咯酸。苯肾上腺素和酮咯酸可适当地以3:1-10:1的苯肾上腺素与酮咯酸摩尔比率包含在内。