[发明专利]人抗-VEGFR-2/KDR抗体

说明书

本发明涉及结合至VEGFR‑2的抗体。所述抗体用于治疗肿瘤性疾病、过度增殖性病症和血管生成病症，并且可以单独使用或者与其他药剂组合使用。

发明领域

本发明涉及结合至VEGFR-2的抗体。所述抗体用于治疗肿瘤性疾病和过度增殖性病症，并且可以单独使用或者与其他药剂组合使用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年10月7日提交的美国申请号62/061,097的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文中。本申请还涉及2013年10月7日提交的PCT/US2013/063754和2012年10月5日提交的美国序列号61/710,420，两份申请均以引用的方式整体并入本文。

发明背景

血管生成是一种发展新血管的高度复杂的过程，它涉及毛细血管内皮细胞的增殖和迁移以及毛细血管内皮细胞从预先存在的血管中进行的组织浸润，细胞组装成管状结构，将新形成的管状组件连接至闭合的循环血管系统以及新形成的毛细血管的成熟。

血管生成在正常生理过程中是重要的，所述正常生理过程包括胚胎发育、滤泡生长以及伤口愈合。过度血管生成也导致肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病中的新生血管形成，所述非肿瘤性疾病诸如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼。使用雷珠单抗(ranibizumab)靶向血管内皮生长因子(VEGF)的抗血管形成疗法已显示有效延迟AMD的进展。然而，新生血管形成是复杂的并且多种血管生成机制可能促成它。需要开发用于治疗与新生血管形成相关联的疾病的药剂和疗法。

发明概要

本发明提供结合至VEGFR-2(KDR)的人抗体及其片段。在一些实施方案中，抗体阻断配体(例如，VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D或VEGF-E中的一种或多种)与VEGFR-2的结合。在一些实施方案中，所述抗体中和VEGFR-2的活化。所述抗体用于治疗肿瘤性疾病，包括例如实体瘤和非实体瘤以及过度增殖性病症。因此，本发明提供中和KDR的活化的方法、抑制肿瘤生长的方法(包括抑制肿瘤相关性血管生成)以及治疗血管生成相关性病症的方法。本发明提供具有结合至VEGR受体的人抗体或抗体片段的试剂盒。

在一个实施方案中，本发明提供一种结合至人VEGFR2的分离抗体或其片段，其包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域，其中：

(i)CDR1序列为GFTFSWYVMG(SEQ ID NO：237)，

(ii)CDR2序列选自由以下组成的组

SIYPQGGATSYADSVKG(SEQ ID NO：238)，

SIYPQGGATNYADSVKG(SEQ ID NO：239)以及

SIYPSGGATNYADSVKG(SEQ ID NO：240)；并且

(ii)CDR3序列选自由以下组成的组

GNYFDY(SEQ ID NO：241)，

GNYLDY(SEQ ID NO：242)，

GPYLDY(SEQ ID NO：243)以及

GSYLDY(SEQ ID NO：244)，

条件是所述重链可变结构域并不包含SEQ ID NO：240的CDR2序列和SEQ ID NO：241的CDR3序列。

在一个实施方案中，本发明提供一种结合至VEGFR2的分离抗体或其片段，其包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域，其中

(i)CDR1序列为RASQSVSSNYFG(SEQ ID NO：245)，