[发明专利]用于预防和治疗骨质疏松症的苯基酮羧酸盐化合物和药物组合物

说明书

本发明关于化合物在受试者中的诸多用途：用于预防和/或治疗骨质疏松症、用于刺激骨形成、用于刺激骨母细胞分化和矿化或用于抑制骨再吸收。已发现由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐具有这些新颖用途，其中：R₁和R₂独立地等于H、F或OH；当B为H时，A为(CH₂)_mCOOH、W(CH2)mCOOH或Y‑CH(COOH)‑(CH2)p‑CH3；或当A为H时，B为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或Y‑CH(COOH)‑(CH₂)_p‑CH₃；或A与B共价键结以形成经COOH取代的五(5)、六(6)或七(7)元环烷基；其中：Y为O、S、HN或CH₂；W为O、S或NH；m为0至2；且p为3至7；D为CO(CH₂)_nCH₃或CHOH(CH₂)nCH₃或O(CH₂)_nCH₃，其中n为2至6；且E为H或F。

发明领域

本发明涉及医学领域。本发明的特定方面涉及用于预防或治疗骨质疏松症的化合物、药物组合物及其用途。

发明背景

骨骼为一种高度动态性组织，其通过被称为骨重塑的过程得以不断地更换和置换。骨重塑能力确保老骨或已损伤组织得以更新且骨骼架构可最有效地适应力学需求。骨重塑起始于在持续数周的再吸收阶段中由破骨细胞移除老骨。骨母细胞随后移行至侵蚀腔且在三或四个月内沉积新骨。在正常骨骼中，骨重塑偶合破骨细胞与骨母细胞的活性，使得所铺设的新骨的量等于所移除的骨，从而维持健康骨质量。然而，如果骨再吸收超过骨形成，则存在净骨损失。所造成的病状骨质疏松症的特征在于过度骨再吸收和随后的低骨质量与增加的易骨折性。

骨质疏松症为用于以每单位体积的骨质量减至充分力学支撑所需水平以下的水平为特征的具有多样化病因的骨病的通用术语(Krane,S.M.等人,“Metabolic BoneDisease”,Harrison’s Principles of Internal Medicine,第1889页,第11版(1987))。骨质疏松症的一种形式为老年性骨质疏松症，其造成医疗保健经费中有一大部分花费在老年群体上(Resnick,N.M.等人,“Senile Osteoporosis Reconsidered”,JAMA 261,1025-1029(1989))。骨质疏松症的另两种最常见形式为绝经前或绝经后骨质疏松症和皮质类固醇诱导的骨质疏松症。患有慢性肾病(CKD)的患者可产生骨病，骨病可包括由于矿质代谢变化和随后的骨结构变化所致的骨质疏松症。这些变化最通常随肾功能的渐进性丧失而恶化。实际上，且如以下段落中所概括，可发生许多病理学病状，由此增加产生骨质疏松症的概率。骨软化样骨质疏松症具有骨质疏松症的许多症状，诸如钙损失。骨量减少是指低于正常骨密度但未低达骨质疏松症中所观测的骨密度。其被视为骨质疏松症的前兆。成骨不全症为以倾向于骨折的骨脆弱为特征的先天性骨病症。骨硬化病为罕见遗传性疾病，由此骨骼硬化但比正常骨骼更脆弱。骨坏死为由于对骨骼的血液供应损失而造成骨死亡和萎陷的疾病。佩吉特氏骨病(Paget’s disease of bone)是由骨骼过度降解和形成随后扰乱骨重塑而造成。

众所周知，多种疾病和病状可能造成骨质疏松症：自身免疫疾病，其包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化；肠胃病症，其包括乳糜泻、发炎性肠病、胃切除术和胃肠道旁通术；内分泌/激素病症，其包括糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺毒症和库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)；血液学病症，其包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、镰状细胞病贫血(骨髓病症)和地中海贫血；癌症，其包括乳腺癌和前列腺癌；神经系统病症，其包括抑郁、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和脊髓损伤；器官病，其包括肺病(COPD、肺气肿)、肝病和慢性肾病；强直性脊柱炎；AIDS/HIV；骨折；不良饮食，其包括进食障碍和营养不良；和绝经(绝经前和绝经后)。