[发明专利]用于制备曲前列尼尔的方法

说明书

本发明提供了一种用于制备式(I)的曲前列尼尔及其盐的新方法，其在环系统的建造的过程中使用若干种新的中间体。

本发明涉及式I的曲前列尼尔(treprostinil)及其与碱的无定形形式(amorph)、无水物(anhydrate)、一水合物(monohydrate)和多水合物(polyhydrate)盐的制备，涉及通式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV的曲前列尼尔中间体并涉及其制备。

曲前列尼尔是一种具有血小板聚集抑制和舒血管活性的合成的前列环素衍生物，其可以皮下、静脉内、吸入或口服形式施用。

其治疗领域为肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)的治疗(Drugs,2012,72(18)2351-2363)。

对于曲前列尼尔的苯并茚结构部分的构建而言，若干方法是已知的。迄今为止描述的合成路线的概述已经公开在Drugs of the Future,2001,26(4)364-374中。

比较这些合成路线，描述在专利说明书WO99/21830 A1中的Pauson-Khand环化似乎是用于构建环系统最有效的方法。

根据专利说明书WO 99/21830 A1(US 6441245 B1)中描述的实施例，通过方案1中概述的反应路线合成苯并茚关键中间体。

方案1在描述部分的末端，实施例之前进行了展示。

然后通过如在描述部分的末端，实施例之前展示的方案2中所示的已知化学反应将关键中间体转化成曲前列尼尔。

在专利说明书WO 2009/158010 A1中，公开了氘化的曲前列尼尔衍生物的制备。

闭环通过Pauson-Khand环化进行。在该案例中，具有三键的链也由至少7个碳原子构成。由Pauson-Khand环化生成的分子已经含有曲前列尼尔侧链(方案3)。

方案3

-其中Z(1,3,4)’和Y(1,2,3)’表示氢或氘

-其中R1’是任选含有1个或多个氘的苯基。

专利说明书WO 2011/153363 A1和WO 99/21830 A1中所述的方法之间的区别如下：

含有三键的侧链与醛的偶联是在手性催化剂((+)-N-甲基麻黄碱)的存在下进行，以在一个步骤中获得手性醇而不形成外消旋醇的方式进行。以该方式，去除了一个氧化步骤和立体选择性还原。

已经降低了八羰基二钴的量(仅使用了2-15mol％而不是等摩尔比)并且闭环是在一氧化碳压力下进行。

全合成方案呈现在描述部分的末端，实施例之前的方案4中。

专利说明书WO 2012/009816 A1中描述的合成也使用了Pauson-Khand环化来形成苯并茚环。该合成中的新颖性在于酚羟基被对甲氧基苄基(PMB)保护基保护。

在该案例中，具有三键的侧链也含有至少7个碳原子。

由Pauson-Khand环化形成的分子将已经含有曲前列尼尔侧链。

全合成方案呈现在描述部分的末端，实施例之前的方案5中。

曲前列尼尔盐的合成在专利说明书WO 2009/078965(PCT/US2008/013686)(United Therapeutics)中详细地给出。其描述了结晶性二乙醇胺盐的制备。

根据该方法，经由苯并茚结构的芳族羟基的烷基化获得苯并茚腈。(方案6)