[发明专利]使用脂质体进行的淀粉样蛋白斑MRI成像

说明书

提供芳香化合物、包含芳香化合物的磷脂‑聚合物‑芳香缀合物和包括磷脂‑聚合物‑芳香缀合物的脂质体组分。脂质体组分可用于使阿尔茨海默病成像，例如使阿尔茨海默病特征的淀粉样β蛋白斑块沉积成像。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年10月8日提交的美国临时专利申请NO.62/061,514、2015年2月2日提交的美国临时专利申请NO.62/111,057的优先权，二者的每一个通过引用整体并入本文。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，特点是记忆丧失和其他认知缺陷。AD是最常见的一种痴呆症,影响八分之一的65岁以上的人以及二分之一的年龄85以上的人。在美国，AD是第六大主要死因。超过550万的美国人患有AD，估计每年费用为2000亿美元。到2050年，预计AD将会影响超过2000万美国人，每年花费为1.1万亿美元(以2011年美元计)。在全世界，2011年的预估数据超过3700万患者，相关费用超过6000亿美元。

该领域需要有效的AD诊断测试。目前，AD通常仅能通过死后组织病理学分析进行最终诊断。活体诊断主要依赖于心理测试来检测认知障碍。然而，AD的主要神经组织病理学特征-细胞外淀粉样-β(“Aβ”)斑沉积和细胞内神经纤维缠结-在可辨别临床症状之前很久就已出现。Aβ沉积也代表了出血性中风的主要风险因素。

两种正电子放射断层造影术(PET)成像剂最近已获FDA批准,其特异性结合淀粉样蛋白斑，可用于检测该淀粉样蛋白斑。然而，他们的空间分辨率受限于PET形式的空间分辨率，数量级为5-10mm，限制了可从图像上获得的任何解剖特异性信息。PET成像还需要使用放射性同位素，并带有重大辐射风险:类淀粉蛋白扫描估计使病人暴露于约7mSv的辐射剂量，大致相当于几次CT扫描，如一次典型头部CT约为2mSv。放射性PET试剂半衰期短，其有效性也是一大挑战。同时检测同源因素如tau蛋白缠结可提高诊断试验的特异性，用于tau检测的多种PET成像剂目前正处于开发之中。非放射性淀粉样蛋白成像剂具有重大意义，其解决了目前PET成像剂的分布挑战和放射性剂量担忧，其与tau成像剂结合可能构建AD诊断。

在发展非放射性靶向类淀粉蛋白的MRI试剂的前期努力主要集中于质子T2(使用氧化铁纳米颗粒的T2弛豫性能)或¹⁹F成像(使用因缺少内生F信号可获得的高信噪比)。高T2弛豫性能导致整体信号的抑制，使得检测和与固有的低信号区域区分难度大，并使得图像的定量不可靠。此外，缺乏内生的MR-可视氟还意味着在¹⁹F图像中没有解剖学标记。

其他前期工作表明脂质体通过硫代黄素类似物甲氧基-XO4靶向淀粉样蛋白，其穿过血脑屏障(BBB)，并成功结合AD的APP/PSEN1小鼠模型中的大部分淀粉样蛋白。然而，现有的淀粉样蛋白结合配体包括甲氧基-XO4是疏水的。在脂质体制剂中,它们会干扰脂双层。当加载Gd螯合物用于MRI的T1造影，甲氧基XO4靶向的脂质体对Gd螯合物内部高浓度形成的渗透梯度不稳定，并失去平衡。

本申请理解检测淀粉样蛋白沉积可能是挑战性尝试。

发明内容

在一种实施方式中，提供脂质体组分。该脂质体组分可包括膜。该膜可包括磷脂-聚合物-芳香缀合物。磷脂-聚合物-芳香缀合物中的芳香族部分可由结构式I表示：

–X–Ar–R¹–Het (I)