[发明专利]使用TLR9激动剂与检查点抑制剂对癌症的治疗

说明书

本发明提供诱导对癌症的免疫应答的方法，所述方法包括向癌症患者共同施用一种或多种TLR9激动剂和一种或多种检查点抑制剂。优选地，所述一种或多种TLR9激动剂通过瘤内(i.t.)施用施用于所述患者。

相关申请

本申请要求2014年10月10日提交的美国临时申请号62/062,274和2015年9月15日提交的美国临时申请号62/218,934的权益。以上申请的全部教导通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及肿瘤学领域，更具体地说涉及免疫疗法在癌症治疗中的用途。

相关领域概述

Toll样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上并已显示参与先天免疫应答(Hornung,V.等,(2002)J.Immunol.168:4531-4537)。在脊椎动物中，该家族由已知识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关分子模式的称为TLR1至TLR11的11种蛋白质组成(Poltor ak,A.等.(1998)Science 282:2085-2088；Underhill,D.M.,等.(1999)Nature401:811-815；Hayashi,F.等(2001)Nature 410:1099-1103；Zh ang,D.等.(2004)Science303:1522-1526；Meier,A.等.(2003)Cell.Microbiol.5:561-570；Campos,M.A.等.(2001)J.Immunol.167:416-423；Hoebe,K.等.(2003)Nature 424:743-748；Lund,J.(2003)J.Exp.Med.198:513-520；Heil,F.等.(2004)Science 303:1526-1529；Diebold,S.S.,等.(2004)Science 303:1529-1531；Hornung,V.等.(2004)J.Immunol.173:5935-5943)；DeNardo,(2015)Cytokine 74:181-189。

TLR是脊椎动物识别外源分子和产生对外源分子的免疫应答的关键手段，也提供了先天免疫应答和适应性免疫应答相关联的手段(Akira,S.等.(2001)Nature Immunol.2:675-680；Medzhitov,R.(2001)Nature Rev.Immunol.1:135-145)。一些TLR位于细胞表面上以检测并引发对细胞外病原体的应答，并且其它TLR位于细胞内以检测并引发对细胞内病原体的应答。

已知TLR9在细菌DNA和合成的寡核苷酸中识别未甲基化的CpG基序。(Hemmi,H.等.(2000)Nature 408:740-745)。TLR9的天然存在的激动剂已经显示产生抗肿瘤活性(例如肿瘤生长和血管发生)，导致有效的抗癌应答(例如抗白血病)(Smith,J.B.和Wickstrom,E.(1998)J.Natl.Cancer Inst.90:1146-1154)。

癌症免疫疗法最令人期待的前景之一是具有更持久的癌症控制的潜力。活化的免疫细胞保留了对癌细胞独特的蛋白质标志物或抗原的永久记忆。如果癌症再次出现，则免疫细胞重新活化。然而，已经确定许多因素导致免疫系统忽视癌细胞，从而限制癌症免疫疗法的有效性(Marabelle等.(2013)J Clin Invest,123(6):2447-2463；Mellman等(2011)Nature 480(7378):480-489)。具体来说，免疫系统具有许多分子制动器或检查点，其作为负责维持自身耐受性和调节免疫系统应答程度以使外周组织损伤最小化的免疫系统中的内源性抑制途径。另外，已经显示肿瘤组织吸纳(co-opt)检查点系统以降低宿主免疫应答的有效性，导致免疫系统和肿瘤生长的抑制(参见，例如，Pardoll,2012,Nature ReviewsCancer 12:252-64；NirschlDrake,2013,Clin Cancer Res 19:4917-24)。