[发明专利]采用三元无机金属硫化物M1M2S4(M1独立地为Mg、Ca、Mn、Fe或Zn；M2为Mo或W)的纳米颗粒对细胞内铜离子进行靶向以抑制血管生成来治疗转移癌

说明书

技术领域

本发明总体涉及新型共价网络三元无机金属硫化物，该新型共价网络三元无机金属硫化物包含二价金属如Mg、Ca、Mn、Fe或Zn和六价金属如钼或钨，以及硫，其对于抑制癌症和其它疾病的血管生成应用可用于降低细胞内铜浓度。

背景技术

血管生成(Angiogenesis)，是新血管生成的过程，也称为新血管形成(neovascularization)，是新血管形成的过程。在健康的成人中，该过程由各种血管生成因子和抑制剂严格调控和协调以达到平衡。相反，血管生成在肿瘤发生中为速率限制事件(rate-limiting event)，因而是肿瘤生长和转移的标志。这个概念在过去的三十年中已激发研究人员寻找用于癌症治疗的血管生成抑制剂。目前，在美国有超过50种用于癌症治疗的抗血管生成药物，它们或在市场上销售或处于临床实验的各个阶段。所有的这些药物曾经被认为在癌症治疗方面非常有前景，但并没有达成这种高预期。这些血管生成抑制剂的主要问题是其疗效有限，在不同种类的肿瘤中具有选择性但不确定的效果，并且它们产生固有的或获得性耐药性。关于采用现有抑制剂的癌症抗血管生成治疗是否会引发更具侵袭性和转移性的肿瘤在癌症研究社区中一直在争辩。这是因为肿瘤血管生成是涉及若干平行信号通路(signaling pathway)的复杂和多步骤过程。越来越多的证据显示，当一个血管生成信号通路被封堵时，肿瘤可能利用不同的血管生成促进子 (promoter)引发其它的信号通路来使血管生长。用来解决肿瘤血管生成的复杂性以及基于对其它信号通路的更好理解来开发新一代药物的研究将会继续。同时，存在可能从更多创新路径获益的在目前的抗血管生成疗法中尚未能应对的医疗挑战。本发明旨在通过在肿瘤生长中对铜离子进行靶向而不是对多个细胞信号传导生物分子进行靶向，作为抗血管生成癌症治疗的新策略，从不同的角度来解决问题。

1980年，在体外，McAuslan和Reilly发现了铜盐是会促进内皮细胞迁移的肿瘤提取物中最简单的血管生成成分。十多年后，在体外，铜被发现促进内皮细胞的增殖和迁移。当铜丸被植入血管生成兔角膜模型的基质中时，其将引起基于剂量的新血管生成。最近，研究人员已发现铜是超过20几种血管生成中涉及的主要血管生成促进子或蛋白质的共同辅助因子，这些血管生成促进子或蛋白质包括：1)血管生成素(angiogenin)；2) 血管营养素(angiotropin)；3)血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)；4)胶原酶； 5)FGF-1(酸性)；6)FGF-2(碱性)；7)FGF受体-1；8)纤连蛋白；9) 神经节甘脂；10)肝素；11)甘氨酸-组氨酸-赖氨酸(Gly-His-Lys)；12) IL-1；13)IL-6；14)IL-8；15)核因子KB(NFkB)；16)前列腺素；17) E-1；18)突触结合蛋白(synaptotagamin)；19)SPARC；20)转化生长因子β；21)肿瘤坏死因子α；以及22)血管内皮生长因子(VEGF)。在这些促进子分子被激活后，在迁移、内皮细胞的分裂和分化以及基质蛋白改形至微细管的管状结构的每一步，对铜都有特定要求。因此，在肿瘤和血管内皮细胞中以及在肿瘤基质微环境(stromal microenvironment，SMT) 中铜的消耗(depletion)将使不止一个血管生成信号通路沉寂，从而达到一石多鸟的目的。

Brem和同事将肿瘤移植到大鼠和兔的脑内并发现轻微D-青霉胺 (D-penicillamine)引起的铜缺乏极大降低肿瘤的生长以及它们的侵袭性。但是，当随后将D-青霉胺治疗延伸到有脑肿瘤的病人时，没有发现存活的改善，部分原因是作为小分子，D-青霉胺不能穿过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)以及其与铜离子较低的结合能力的事实。D-青霉胺，即(2S) -2-氨基-3-甲基-3-磺酰基-丁酸((2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanyl-butanoic acid)(图式1)是一种FDA批准的用来降低在患有威尔森氏病(WD)的患者的肝脏内过量的铜积聚的药物。

图式1临床和实验药抗铜药的分子结构