[发明专利]5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的晶形、含其的药物制剂及其生产方法

说明书

本发明涉及对5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮钠提供一种新的晶形、此形式用于医疗目的的用途、用于生产根据本发明所述晶形的方法、以及包含所述形式的药物制剂。

技术领域

本发明涉及提供具有有利性质的5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的新晶形，含有所述晶形的药物制剂，和用于生产所述晶形的方法。

本发明具体而言涉及提供用于医疗目的的5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的新晶形。

背景技术

相当长时间以来具有免疫调控(immunomodulatory)效应的化合物是本领域已知的。5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐也属于这些化合物。这种化合物从EP1203587A1中已知并且具有以下基本结构(未示出Na+)：

以上基本结构也称为鲁米诺。其他常见的同义术语是3-氨基邻苯二甲酰肼、3-氨基苯二甲酰肼、邻氨基邻苯二甲酰肼和邻氨基苯二甲酰肼。从现有技术中已知5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮碱金属盐以不同水合形式结晶为固体。在现有技术中，具体而言描述了钠盐的二水合物(RU2113222C1)和钾盐的三水合物和它们的混合形式(RU2211036C2)。另外，从科学文献中已知5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮碱金属盐的晶体结构在其水合阶段上有部分差异。对钾盐无水物、锂盐一水合物、铷盐二水合物、铯盐三水合物和钠盐六水合物提供结构表征(参照Guzei等人(2013)：Journal of Coordination Chemistry，66：21，3722-3739)。此外，已在结构上表征了钠盐的二水合物以及两种多晶型无水物。自含有所述无水形式的两者或所有三种形式的混合物进行表征(参照Rybakov等人(2014)：Crystallography Reports，59，383-393)。

5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐无水物的纯晶形首先在WO2011/107295A1中描述为形式I和形式II。WO2011/107295A1中所公开的晶形由以D或2-θ值表示的X射线粉末衍射图来表征，其中“D”表示晶面间距并且“2-θ”表示以度计的2-θ角。晶面间距D(还为d)描述两个连续晶格面之间的垂直距离。布拉格角θ(θ)指的是由入射X射线束在晶体的晶格层处反射、从而产生X射线衍射图案所得的特征角。两个参数经由布拉格(Bragg)公式连接：

nλ＝2dsin(θ)。

晶体通过这些特征值d和θ来必然和充分地表征。

WO2011/107295A1中所公开的D值对于形式I而言

为13.5、6.9、5.2、4.6、3.9、3.5、3.4、3.3、3.1和3.0；并且对于形式II而言

为12.9、7.9、7.1、6.5、5.3、4.0、3.7、3.6、3.3和3.2。

所公开的2-θ角对于形式I而言

为6.5、12.7、16.9、19.3、22.8、25.8、26.6、27.2、28.7和30.3；并且对于形式II而言

为6.8、11.2、12.5、13.7、16.7、22.4、24.3、24.9、27.2和27.8。

另外，报告了反射的相对强度。

WO2011/107295A1还列举了针对形式I以及形式II的多个相当复杂的生产方法。