[发明专利]用于治疗血细胞减少症或减少血细胞减少症的持续时间的佛波醇酯组合物和方法

说明书

提供了用于治疗哺乳动物受试者的血细胞减少症的的方法和组合物，其包含与G‑CSF组合或与EPO组合的佛波醇酯或佛波醇酯的衍生物。该组合物和方法也减少血细胞减少症如中性粒细胞减少症、血小板减少症和/或贫血症的持续时间。

技术领域

本发明涉及佛波醇酯用于治疗血细胞减少症的用途。具体地，本发明涉及佛波醇酯如12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)或佛波醇-12-肉豆蔻酸酯(PMA)和G-CSF在肿瘤疾病患者中治疗和减轻中性粒细胞减少症和血小板减少症的用途。本发明也涉及佛波醇酯如TPA和促红细胞生成素(EPO)用于治疗患者的贫血症的用途。

背景技术

植物长久以来已用于许多医药目的。世界卫生组织(WHO)估计目前有40亿人(世界人口的80％)使用草药药品进行某些方面的初级卫生保健(WHO情况说明书N°134情况说明书，2008年12月)。然而，具有医药效果的特定化合物可能难以以商业规模分离并再生。另外，尽管可将活性化合物从植物中分离出来，但植物的其它部分诸如矿物质、维生素、挥发油、糖苷、生物碱、生物类黄酮和其它物质也可能参与活性成分的功能发挥或该植物的已知医药作用，从而对基于植物的药剂的使用、纯化和商业化提出了挑战。

佛波醇是二萜类的巴豆萜烷家族的一种天然的植物来源的有机化合物。其于1934年作为来自巴豆(Croton tiglium)(东南亚本土大戟科家族的一种多叶灌木)的种子的巴豆油的水解产物首次被分离出来。佛波醇的各种酯具有重要的生物学性质，包括已报道的模拟二酰甘油并活化蛋白激酶C(PKC)以及调节下游细胞信号传导途径(包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径)的能力。另外认为佛波醇酯结合嵌合蛋白(chimaerin)，Ras激活剂RasGRP，和囊泡启动蛋白Munc-13(Brose N,Rosenmund C.,JCell Sci；115:4399-411(2002))。一些佛波醇酯还诱导核因子-κB(NF-κB)。佛波醇酯最显著的生理学性质是已报道的其充当肿瘤促进剂的能力(Blumberg,1988；Goel,G等，Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007))。

12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，也称为佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)，是一种在致癌模型中用作多种细胞系和原代细胞的分化和/或凋亡诱导剂的佛波醇酯。TPA也报道引起骨髓功能受到化疗抑制的患者中循环白细胞和中性粒细胞的增加(Han Z.T.等Proc.Natl.Acad.Sci.95,5363-5365(1998))。然而，由于多种因素，包括在与皮肤接触时的腐蚀性反应及对于其潜在毒性的顾虑，TPA尚未显示为有效的化疗辅助剂。事实上，由于佛波醇酯在蛋白激酶C的活化中发挥关键作用，蛋白激酶C的活化触发导致炎性反应及肿瘤形成的各种细胞反应(Goel等，Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007))，佛波醇酯一般被排除在肿瘤(包括癌症)的可能治疗候选物之外。

癌症是全世界主要的死亡原因之一，2008年中造成760万人死亡(全部死亡的大约13％)(GLOBOCAN 2008(IARC)(Section of Cancer Information(8/12/2011))。世界上，在2008年中诊断了12,662,600个新病例(2008(GLOBOCAN 2008(IARC))。仅在美国，在2011年中诊断了1,596,670个癌症新病例(Cancer FactsFigures–2011,American CancerSociety(ACS),Atlanta,Georgia,2011)。

癌症治疗一般包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗的组合以根除患者中的肿瘤细胞。但是，当前的肿瘤治疗具有多种缺点，包括效力不足和不能耐受的副作用。例如，手术可能由于患者的健康原因而是禁忌的。另外，可能困难的是获得肿瘤周围的清晰边界，导致一些肿瘤组织遗留和疾病复发的可能性增加。