[发明专利]利鲁唑的舌下给药

说明书

相关申请的引用

本申请是2014年11月21日提交的美国临时申请序列号62/083,068的部分继续申请，将其公开内容全部并入本申请。

技术领域

本发明涉及利鲁唑(riluzole)的舌下给药以及使用利鲁唑的舌下制剂的方法。

背景技术

利鲁唑(6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)为已被用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物。最近，利鲁唑已被证明有其它临床益处。例如，利鲁唑以100mg总剂量的剂量每天口服给药两次，可减轻或治疗神经精神疾病症状和病症，诸如心境障碍、焦虑性障碍、难治性抑郁症、强迫性焦虑等。

然而，经由当前口服给药此类治疗性神经精神性效果直到给药后许多天，或直至多周，且在100mg/天的剂量才明显。当前口服给药受到溶解性差、可变性吸收、不期望的耐受性(包括肝功能异常增加和需要高剂量的广泛首过代谢)限制。尽管被批准用于ALS，利鲁唑在神经精神病症中被广泛研究且市售超过20年，利鲁唑的临床不良影响还没有被克服且已限制其使用。药物本身的固有性质教导远离舌下给药利鲁唑。利鲁唑在水中具有非常低的溶解度、不良的口腔适口性、pH依赖性的化学稳定性，和遍布整个口腔的强烈以及持久性麻木或烧灼感。旨在减少这些不期望的效果的技术，诸如使用螯合剂，将仅便于口服吞咽和胃吸收，而不是导致舌下吸收。利鲁唑的新颖给药及其效果均尚未解决，以改善治疗用途，特别是在神经精神治疗中，或削弱不期望的不良效果。进一步教导远离使用舌下利鲁唑的是，迄今被批准的给药药物的舌下途径已被限制在递送微克至高达10mg范围的剂量。本领域没有剂量显著高于10mg的舌下药物的实例。目前还没有利鲁唑的舌下制剂或使用利鲁唑，尽管其已使用超过20年。

因此，需要用于延长的治疗和临床用途的给药利鲁唑的替代途径。

发明内容

本发明提供：1)向有此需要的受试者特别是向人舌下给药利鲁唑的新颖方法，2)意料不到的低剂量的利鲁唑，其具有跨越疾病适应症的治疗效果包括期望的神经精神作用，和3)在舌下制剂中提供比利鲁唑的期望剂量更大的剂量的能力。

本发明提供的舌下制剂包括有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐、溶剂化物、端基异构体(anomers)、对映异构体、水合物或前药。所述制剂对利鲁唑提供足够的溶解度，从而将以相对大剂量掺入到舌下制剂并舌下递送。所述制剂优选为改进的利鲁唑的口服崩解制剂。

在另一方面，本发明提供了一种通过给药舌下制剂治疗受试者的疾病的方法。所述方法包括提供使用本申请所述方法制备的具有有效量的利鲁唑或药学上可接受的盐、溶剂化物、端基异构体、对映异构体、水合物或前药的舌下制剂制成，并且向受试者给药所述制剂以治疗疾病状态。利鲁唑优选以每天一次模式递送，但如果需要的话，也可使用每天两次或更多次剂量递送。

所述受试者可为人。

所述疾病可为神经精神障碍或症状(neuropsychiatric disorder)。具体而言，所述神经精神障碍可为DSM-5中的焦虑障碍、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交焦虑、心境障碍、认知障碍、精神分裂症、痴呆、躁动(agitation)、情感淡漠(apathy)、焦虑、精神病、创伤后应激障碍、易怒(irritability)、抑制解除(disinhibition)、学习障碍、记忆缺失、人格障碍、双相障碍、强迫障碍、自闭症、雷特综合征、进食障碍、品行障碍和/或其组合。所述疾病状态还可包括神经变性疾病、疼痛障碍、ALS、小脑性共济失调、其它共济失调、亨廷顿病、帕金森病、核上性麻痹、额颞叶痴呆、额颞叶变性、谵妄、阿尔茨海默病、轻度认知障碍、阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍、药物成瘾、耳鸣和智力低下。

此外，所述神经精神症状可为焦虑、抑郁、应激、疲劳、恐慌感、害怕、不安、睡眠问题，手和/或脚冰冷或出汗、心境不稳(mood liability)、躁狂、注意力不集中(impaired concentration or attention)、认知问题、强迫观念、强迫行为、反复行为、攻击、社交恐惧症或障碍、怯场、呼吸急促、心悸、不能平静(inability to be still and calm)、口干、手或脚麻木或刺痛感、恶心、肌肉紧张、眩晕、情感淡漠、欣快症(elation)、抑制解除(disinhibition)、易怒、神志恍惚、肠易激、腹痛、腹部不适、腹泻、排便习惯改变、腹部气胀、腹气、腹胀、便秘或其组合。