[发明专利]磷脂醚类似物作为靶向癌症的药物载体

说明书

背景技术

2012年，全球共有1410万人被诊断出患有癌症，820万人死于癌症。在美国，大约有40％的人在一生中将被诊断出患有癌症。尽管接受了最好的治疗，但44％的美国人将死于癌症。

癌症是细胞无限分裂的结果。健康细胞具有防止无限细胞分裂的检查点。这些检查点的几个例子是营养物质的可用性、DNA损伤和接触抑制(即，细胞与另一个细胞接触)。此外，大多数细胞只能复制有限次数，而且因此在经历特定次数的分裂之后细胞即程序性死亡。

癌症是细胞克服这些内置检查点，并且进行不受控增殖的结果。这种不受控的增殖导致肿瘤的形成。有两种类型的肿瘤，良性和恶性。良性肿瘤不能穿过组织类型之间的自然界限。另一方面，恶性肿瘤能够侵入附近的组织或进入血液并转移到不同的位置。认为只有恶性肿瘤是癌性的。这种渗透和转移的能力使癌症成为致命的疾病。

恶性肿瘤具有不同的细胞类型，而使对抗癌症进一步复杂化。一种特别麻烦的类型是癌干细胞(“CSC”)。CSC能够自我更新和分化成恶性肿瘤中发现的不同类型的癌细胞。因此，CSC是肿瘤转移能力的主要因素。CSC通常在辐射和化疗中存活。假设辐射和化疗后癌症复发是辐射和化学疗法无法杀死所有与产生新肿瘤的能力有关的CSC的结果。

一种特别麻烦的癌症类型是脑癌。脑癌，如高级胶质瘤，常常用手术治疗，然后进行放射治疗。脑肿瘤手术往往很复杂。外科医生必须清除肿瘤，而不能损伤任何可能导致身体或认知障碍的附近脑组织。通常，外科医生不能去除接触健康组织的肿瘤的边界。通常使用放射治疗来杀死这些剩余的癌细胞。然而，辐射剂量受到对健康脑组织的潜在损伤的限制。不幸的是，脑癌通常是耐化疗的。这种阻力主要归因于血脑屏障(“BBB”)。BBB是将脑周围的流体与血细胞和血液中的其他成分分开的物理屏障。大多数抗癌药物无法通过BBB。

一种治疗脑癌的方法是抑制肿瘤尺寸发展所必需的新血管的生长。以商标(Avastin是Genentech，Inc.的注册商标)销售的贝伐单抗(bevacizumab)，用于阻止甚至逆转肿瘤血管形成。然而，Rich J.及其同事，Canc Res,2006,66,7843发现，当使用治疗神经胶质瘤干细胞衍生的脑肿瘤时，其导致缺氧和pH降低。Sathornsumetee S.,Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in patients with recurrent malignant glioma,Neuro-Oncol,2010,Dec,12(12),1300-1310。已知缺氧和低pH都引起CSC增殖，并可促进CSC引起的肿瘤复发。

化疗是用于描述特定类型的癌症治疗的术语，其包括使用细胞毒性抗癌药物。化疗期间使用的细胞毒性药物可以分为几个主要类别，包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂和有丝分裂抑制剂。细胞毒性抗癌药物通常导致细胞分裂停止，从而影响健康组织以及癌组织。烷化剂通过破坏癌细胞的DNA来阻止癌细胞分裂。用于治疗癌症的一些常见的烷化剂是氮芥(例如环磷酰胺(Cytoxan是Baxter International的注册商标))、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三嗪和乙烯亚胺。铂类药物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)，与烷化剂作用类似。抗代谢物通过抑制DNA和RNA合成来阻止癌细胞分裂。用于治疗癌症的一些常见的抗代谢药物是6-巯基嘌呤、吉西他滨(gemcitabine(Gemzar是Eli Lilly and Company的注册商标))、甲氨蝶呤(methotrexate)和培美曲塞(pemetrexed(Alimta是Eli Lilly and Company的注册商标))。拓扑异构酶抑制剂通过抑制拓扑异构酶分离DNA进行复制来阻止癌细胞分裂。一些常见的拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。有丝分裂抑制剂通过抑制关键细胞分裂酶来阻止癌细胞分裂。一些常见的有丝分裂抑制剂是紫杉烷类(例如紫杉醇(paclitaxel)(Taxol是Bristol-Myers Squibb Company的注册商标))和多西他奇(decetaxel(Taxotere是Aventis Pharma SA的注册商标))、埃坡霉素(epothilones)和长春花生物碱(vinca alkaloids)。